衰老预示机体组织老化，衰老细胞可以被免疫系统所清除，从而避免细胞癌变。但衰老细胞会随着年龄的增长而积累。作为机体的一部分，免疫系统本身也会老化。衰老的免疫系统包括伴随胸腺退化的幼稚T细胞减少，和成熟CD4/CD8 T淋巴细胞的积累。与年轻人相比，在受到抗原刺激后，老年人的免疫系统主要是因为免疫储备减少导致的免疫效率降低。
癌症发病率随年龄增长而增加。因为化疗副作用风险，老年癌症患者更为谨慎使用化疗。靶向免疫检查点的免疫治疗，如PD-1和PD-L1，最近已成为癌症领域中的一种新型治疗药物，与化学治疗相比，其应答率更高且相对副作用小。那么临床老年患者疗效怎么样？副作用能不能受得了？
一、免疫系统的淋巴细胞衰老
随着衰老成熟T细胞不断累积。T细胞分化为记忆表型过程中，CD28和CD27的表达逐渐降低。在个体水平上，CD28+/ CD27+在整个CD4和CD8淋巴细胞亚群中的比例会随着年龄的增长而降低。据估计，幼稚的T细胞库（CD28+/CD27+）每年减少3％。此外，晚期分化的T细胞具有类似NK的行为。它们通过非MHC介导的相互作用识别细胞，且在高度分化的T细胞中表达其它NK受体KLRG1，NKG2D和NKG2A。
T细胞的衰老和衰竭是两个不同的过程。分化成熟的T细胞丧失增殖能力（Ki-67，CFSE），但保留原有的免疫功能。与年轻人相比，老年人的CD4和CD8 T细胞在超抗原刺激后，其免疫功能是相同的或有时还会增加，这表明衰老过程中，尽管其幼稚T细胞较年轻状态时明显减少，免疫系统中的效应型记忆T细胞仍然能够持续发挥作用。在日本人群中，已经证明此类CD4+T细胞在110岁以上人群中的功能和细胞毒性明显更高。
二、年龄相关的免疫缺陷
从老年流行病学数据中，大家常认为是老年人免疫力下降导致的心血管疾病和癌症增加，但文献中并没有足够的科学证据。心血管疾病的发病率与白细胞染色体端粒的长度有关。较短的白细胞端粒长度易出现心血管疾病事件。
伴随着人的成长，免疫系统无法将体内自我抗原与非我抗原区分开来，从而导致自身免疫增强，甚至自身免疫性疾病。随着年龄的增加，免疫性甲状腺炎和关节炎的发病危险性明显增加，这与衰老的T细胞不断累积有关。由于高度成熟T细胞采用非特异性方式识别其靶标，因此它们对自身抗原阳性的细胞可能变得更为敏感。临床上观察到针对老年癌症患者PD-1和PD-L1免疫治疗出现严重的副作用，应该考虑与激活自身免疫有关。
随着年龄的增长，癌症发病率的增加可能间接暗示了免疫监测会因衰老而减弱，但这并不没有科学依据。实验发现，老年人的CD4调节性T细胞（T-REG）以及其他免疫细胞如MDSC水平并没有减少。有报告显示，与年轻组相比，老年肺癌患者外周血单核细胞中，分化成熟的（CD28-CD57+）T细胞要比幼稚（CD28+）CD8-T细胞多得多。而且意外发现一些CD57+CD8-T细胞表达CD28。肿瘤免疫治疗中CD28T细胞具有重要功能，而在对肺癌患者进行抗PD-1/ PD-L1治疗后，发现CD28 + CD8-T细胞具有高度增殖性（Ki67 +），并且伴有CD28的表达。
三、T细胞功能障碍和癌症
肿瘤细胞表达T细胞上的抑制性分子抑制了T细胞抗肿瘤免疫力。正常生理状态下，T细胞活化后，T细胞生理性表达抑制性受体，以负调控T细胞活化和增殖。面在癌症和慢性感染等慢性抗原暴露条件下，这些抑制性受体在T细胞上不断积聚而导致免疫失活。这种作用是通过直接或通过T细胞活化T细胞所必需的共刺激分子CD 28对TCR-CD3进行去磷酸化来实现的。CTLA-4和PD-1是目前发现两个主要的免疫检查点抑制性受体。TLA激活后，CTLA-4迅速出现，PD-1主要在激活后聚集在外周T细胞中。在癌症患者中，与外周血相比，PD-1和其他抑制性受体（TIM-3，LAG-3）在肿瘤微环境中的淋巴细胞中过表达。PD-1是目前的明星抗体，因为靶向PD-1及其配体PD-L1的单克隆抗体在许多癌症治疗适应症中均获得成功。
四、老年癌症免疫治疗进展
1.肿瘤免疫治疗概述
自从PD-1 / PD-L1和CTLA-4*制剂抑**的临床疗效得到证实以来，这些免疫治疗不断得到确认和广泛应用。目前已在20多种癌症中观察到明确的客观临床反应，并已获批19种临床适应症（黑素瘤，NSCLC，肾细胞癌，膀胱癌，乳腺癌，霍奇金淋巴瘤，食管癌，MSI-H等）。抗PD-1和抗PD-L1代表具有最多临床适应症的免疫调节抗体，目相关进展最为迅速。截至2019年底，有2975项单独或与联合其他疗法的临床试验。七种抗目前，全球目前已有7种PD-1抗体和2种抗PD-L1抗体上市。第二代免疫治疗主要是多种免疫调节剂联合（即抗PD-（L）1和抗CTLA-4），或联合传统治疗（化疗，放疗，抗血管生成靶向治疗等）。这些治疗最初为在二线或三线治疗获得了成功，目前一线免疫治疗临床试验也获得了广泛成功。
经过长期随访，免疫治疗的许多患者，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、透明细胞、肾癌，其免疫可长期应答。这些患者总的5年生存率显着提高，其中有一些可认为是治愈。PD-L1的表达或微卫星不稳定状态允许在某些适应症中选择用于这些治疗的患者，但这些生物标志物仍不完善，新的生物标志物仍处于探索阶段。目前许多生物标志物正在临床评估（肿瘤突变载荷、IFN、肿瘤微环境中免疫检查点抑制因子表达、肠道菌群、肿瘤微环境浸润CD8+T细胞表达等）。从全球大量的临床来看，PD-1/PD-L1轴*制剂抑**的免疫治疗具有良好的耐受性。与化疗相比，免疫治疗相关3级和4级副作用的发生率更低。
2.老年肿瘤免疫治疗临床疗效
文献数据显示老年疫苗免疫反应率低，且伴有年龄相关免疫衰老，因此推测老年人对针对免疫检查点的免疫治疗（抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4）可能会疗效不佳。但实际上，在大多数已发表抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4的免疫治疗研究和荟萃分析中，通过统计各种临床疗效指标总生存期，无复发生存期，RECIST反应）发现，在非小细胞肺癌、透明细胞肾癌、黑色素瘤、头颈癌中，年龄在65至75岁之间的患者与65岁以下的患者疗效并没有区别。
但是，对于75岁以上的肿瘤患者，目前仍然存在争议。临床在肺鳞癌或肺腺癌、转移性肾透明细胞癌和食管鳞癌患者的Ⅲ期临床试验中上，有报道发现了PD-1 / PD-L1治疗的抗药性。但其他NSCLC免疫治疗试验发现，抗PD-1治疗对70或75岁以上的肿瘤患者仍然有效。此外，在转移性黑色素瘤、晚期膀胱癌的肿瘤患者中，并没观察到这些治疗有明显的年龄限制，临床数据显示70岁以上或75岁以上受试者的临床疗效与年轻患者基本一样。更为有趣的是，已有报道在90岁以上的转移性黑色素瘤患者患者中使用抗PD-1或抗PD-1和抗CTLA-4的组合治疗后仍然有临床疗效。
因此，75岁以上人群对免疫治疗的有效性在临床上应该根据不同癌种进行区别对待。此外，由于临床试验的入选排标准中，通常要求患者需要良好的体力状态、正常的肝肾功能以及无自身免疫性疾病，老年患者通过被排除在临床试验之外。这些现状导致75岁以上人群仍需通过临床的进一步应用。
最近在转移性黑色素瘤免疫临床试验研究表明， 60-80岁的老年患者抗PD-1治疗可能更为有效。为解释这种现象，研究人员在用抗PD-1治疗的老年小鼠和黑色素瘤患者中都发现CD8+T细胞与调节性T细胞比率的增加。老年受试者对免疫治疗更为有效的另一种推测是由于长期暴露于环境致癌物，这些老年患者的肿瘤细胞包含更多的突变或新抗原。据报道在大细胞淋巴瘤治疗过程中，T细胞与针对CD19分子的抗体片段（scFv）组成的受体（CAR T细胞）一起使用时，老年患者较年轻受试者的临床有效率差不多，但临床CR率更高（62％比46％）。
3.老年肿瘤免疫治疗的安全性
总体而言，与普通人群或年轻患者相比，接受免疫治疗的老年患者并没有更高的一般或严重的不良事件（尤其是3级或4级）。在大量抗PD-1 / PD-L1、抗CTLA-4的单一治疗和抗PD-1与抗CTLA-4联合治疗的各种临床试验中，老年肿瘤患者的不良事件增多的报道并不多。一些研究报告，抗PD（L）-1和抗CTLA-4的免疫疗法中，超过80岁老龄患者的毒副反应略有增加。
免疫超进展是临床需要重视的问题，在不同研究中，免疫超进展的发生率取决于不同肿瘤类型和报道。尽管这些研究的结果分歧很大，但年龄是免疫超进展的高风险因素成为大部分临床研究的共识。
此外老年患者免疫治疗的副作用发生率并没有显著升高，但由于老年基础疾病和功能储备降低因素，这些副作用对老年人的生存影响可能更为明显，在应用过程中应该重视对老年基础疾病的管理。
总之可以肯定的是老年人针对阻断PD-1/PD-L1免疫治疗的毒性比化疗低，临床应用的安全性是有保证的。
五、老年肿瘤免疫治疗问题与展望
目前研究表明，老年肿瘤患者的免疫治疗疗效是确切的。随着患者年龄的增长，毒副反应并没有明显增加。在年龄上，75岁以下患者的临床疗效已得到充分证明。
目前老年肿瘤免疫治疗存在的问题主要有，第一，超过75岁的疗效存在一定的争议。老年患者对不同类型肿瘤的治疗反应也存在差异，需要进一步临床观察。第二，关于老年患者的临床数据并不多，大部分临床研究将老年患者排除在外，年龄相关免疫治疗数据大部分也是通过回顾性研究获得，且老年患者例数偏少。第三，定义老年人的年龄范围因不同研究（年龄在65至75岁之间）而存在差异，这也使荟萃分析变得更为困难。因此，在临床研究中，不能简单地按年龄来区分，而应按照统一的标准（PS评分：0-1）来选择老年患者，从而更为科学地排除基础疾病严重的患者。同时通过合理老年医学评估来设计临床试验，将有助获得关于老年肿瘤患者免疫治疗的临床数据。
由于临床试验严格的纳入标准，导致老年患者统计数据更偏向健康老年患者，与老年的真实世界存在明显的距离。因此，临床真实世界研究的数据更有价值。一项肺癌免疫治疗真实世界研究发现，70岁以上的患者的总生存率时间和无进展生存时间均较年轻患者短，两组之间的毒性相同。明确老年人年龄标准及老年医学标准来评估临床数据、开展针对老年患者的临床试验等工作将为老年肿瘤患者的免疫治疗提供更多的循证医学证据。
