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Abstract 501：III期Short HER研究:化疗联合曲妥珠单抗（9周vs 1年）的疗效比较
背景：化疗联合曲妥珠单抗1年是HER2+乳腺癌患者的标准辅助治疗方案。缩短曲妥珠单抗使用时间对疗效的影响仍在探讨中。Short-HER临床试验是一个独立的非营利研究，目的在于比较9周曲妥珠单抗是否不劣于1年曲妥珠单抗治疗。
方法：这是一个III期、多中心、意大利临床试验。该研究中HER2+乳腺癌患者被随机分入A组和B组。A组（长程）：4周期AC/EC×4个周期序贯多西他赛联合曲妥珠单抗3周方案，此后曲妥珠单抗3周方案再治疗14个疗程；B组（短程）：多西他赛3周方案联合曲妥珠单抗单周方案×3个周期序贯FEC×3个周期。化疗结束后给予放射治疗。激素受体阳性患者完成化疗后开始内分泌治疗。该研究为非劣效性试验。无病生存（DFS）为主要终点，总生存（OS）为次要终点。根据短程组非劣效于长程组的HR<1.29计算样本量，需入组1250例患者。在出现198个DFS事件后进行最终分析。次要目标包括2年治疗失败率、心*毒脏**性、相关生物标志物分析。根据Cox模型估计DFS和OS（90% CI）的风险比，并使用贝叶斯（Bayesian）方法分析数据。
结果：从2007年12月至2013年10月，共有82个中心的1254名患者进行随机分组。中位年龄为55岁（25-78），I期患者有37.3%，IIA期有40%，IIB期有20.6%，III期有2.1%。30%的患者有1-3枚淋巴结累及，16%的患者淋巴结累及数目≥4个。68%患者为ER+肿瘤。两组患者特征齐同可比。在撰写文章时，已发生95%DFS事件。共有105例患者出现≥2度的心*毒脏**性，其中A组78例，B组27例。A组和B组的3-4级心脏事件数分别为20例和11例。
结论：通过缩短曲妥珠单抗给药时间，严重心*毒脏**性比例几乎可降低一半。最终DFS数据将在会议上公布。（NCT00629278）
点评：随着对乳腺癌生物学特性的深入研究，乳腺癌的治疗理念悄然生变，从“最大的耐受性治疗”已逐渐过渡为“最小的有效性治疗”。乳腺癌局部治疗如此，其系统治疗亦如是。就乳腺癌靶向治疗而言，自曲妥珠单抗上市以来，其辅助治疗时长究竟是做“加法”还是“减法”始终是争论的焦点之一。
辅助曲妥珠单抗治疗时长的探索大抵滥觞于HERA研究。今年2月Lancet杂志上公布了HERA研究11年的随访数据。该研究结果显示，1年曲妥珠单抗治疗与安慰剂相比可显著改善HER2阳性患者的DFS和OS，但2年曲妥珠单抗组与1年曲妥珠单抗组在DFS方面并无显著差异。安慰剂组、1年曲妥珠单抗治疗组和2年曲妥珠单抗治疗组的10年DFS率分别为63%、69%和69%，而三组的心脏不良事件发生率分别为0.9%、4.4%和7.7%。由此可见，2年曲妥珠单抗治疗与1年治疗相比不仅没有显著改善预后，而且还进一步增加心*毒脏**性。
鉴于曲妥组单抗的心*毒脏**性，FinHER研究应运而生，以期在不影响疗效的前提下通过缩短曲妥珠单抗辅助治疗时长降低心脏事件风险。FinHER研究与此次ASCO报道的Short-HER研究可谓异曲同工，均是比较9周和1年曲妥珠单抗治疗的疗效及安全性。但是这两个研究具有以下几个不同点。
1. 入组人群特征不同：1）Short-HER研究入组18-75岁患者，中位年龄55岁，逾1/3患者≥60岁；而FinHER则入组≤65岁患者，中位年龄50岁。2） Short-HER研究中仅有15.8%的患者淋巴结转移≥4枚，而FinHER研究中相应比例为31.5%。3）Short-HER研究中近70%患者激素受体阳性，而FinHER研究中ER阳性和PR阳性比例则分别为47%和34%。因此，Short-HER研究入组人群相对低危，可能出现心脏不良事件的风险较高，而这些患者更接近现实世界特征。
2. 研究样本量不同：Short-HER研究共入组1253例患者，而FinHER研究中HER2阳性患者则仅有232例，因此前者的结果基于大样本量得出，相对更有说服力。
3. 研究设计不同：FinHER研究是2×2析因设计，是在HER2阳性亚组患者中进一步随机分组，因此其样本量并不是根据HER2阳性患者中用或不用曲妥珠单抗组的风险比进行估算。而Short-HER研究则是直接对HER2阳性患者进行随机分组，并在预测两组风险比的基础上进行非劣效性检验的统计学估算。因此，Short-HER研究的检验效能有据可依。
4. 治疗方案不同：FinHER研究中采用多西他赛或长春瑞滨序贯FEC，且两组均为化疗初始即联合曲妥珠单抗；Short-HER研究1年组中化疗方案为AC×4序贯多西他赛×4，并在多西他赛治疗开始时才联合曲妥珠单抗，而9周组则是多西他赛×3序贯FEC×3，并在化疗开始时即联合曲妥珠单抗治疗。因此，Short-HER研究中两组曲妥珠单抗介入时间及化疗方案不同是否会影响疗效评估，目前尚不得而知。
纵观Short-HER研究，虽然目前未能证实9周方案非劣效于1年方案，但贝叶斯分析提示非劣效的概率可达0.78，因此该研究进一步支持短疗程曲妥珠单抗治疗在临床应用可能具有一定价值。另外，该研究入组人群更接近现实世界，对低危患者或心*毒脏**性风险较大患者可作为一种治疗选择，但9周方案的长期疗效是否能维持值得进一步观察。
目前，PERSEPHONE（对比6个月和12个月曲妥珠单抗治疗）和SOLD（对比9周和52周曲妥珠单抗治疗）等其他比较不同时长曲妥珠单抗辅助治疗疗效的临床试验仍在进行中，这些研究结果的公布将有助于回答短期曲妥珠单抗治疗与1年标准治疗孰优孰劣的问题。
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参考文献
1. Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al: 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet 389:1195-1205, 2017.
2. Joensuu H1, Bono P, Kataja V, et al: Fluorouracil, Epirubicin, and Cyclophosphamide With Either Docetaxel or Vinorelbine, With or Without Trastuzumab, As Adjuvant Treatments of Breast Cancer: Final Results of the FinHer Trial. J Clin Oncol. 2009;27(34):5685-92.
3. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al: Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med. 2006;354(8):809-20.
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