近年来，免疫治疗的发展为早期乳腺癌的治疗带了新的希望。而与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌（TNBC）因肿瘤浸润性淋巴细胞和PD-L1阳性比例更高，从而更有可能从免疫检查点*制剂抑**的治疗中获益。近日，医脉通有幸邀请到空军军医大学西京医院甲乳血管外科王廷教授，就“早期三阴性乳腺癌免疫治疗的最新进展”进行分享。
王廷教授
空军军医大学西京医院甲乳血管外科
副教授 副主任医师 医学博士 硕士研究生导师
美国M.D.Anderson癌症中心访问学者
中国医药教育协会乳腺癌专业委员会常委
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
中华医学会乳腺癌专业委员会青委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会委员
陕西省生物医学工程学会理事
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
全军普通外科学专业委员会乳腺学组委员
陕西省医师协会乳腺甲状腺专科医师分会总干事
医脉通：您能否谈谈早期TNBC的治疗现状与疗效评估标准？
王廷教授：目前早期TNBC的标准治疗以术前（新辅助）或术后（辅助）化疗为主，随着新辅助治疗理念更新和适应症的不断扩展，TNBC这一亚型因其预后差、治疗靶点少也成为新辅助化疗相对优先选择的目标人群。紫杉类、蒽环类药物为基础的联合化疗是目前国际指南中的首选方案之一1，2。目前探索性的研究主要集中在其他化疗药物和组合，以及针对其他靶点的新药的尝试。
在紫杉类药物的选择上，白蛋白结合型紫杉醇的疗效或优于其他紫衫类。GeparSepto（GBG69）研究评估了在乳腺癌新辅助治疗中，白蛋白结合型紫杉醇对比溶剂型紫杉醇的疗效差异。结果提示，相较于溶剂型紫杉醇，白蛋白结合型紫杉醇可显著提高患者的病理完全缓解（pCR）率（38% vs 29%；p=0.00065），且在TNBC中尤为显著（48% vs 26%，p<0.001）3。而且在2019年ASCO大会上公布的长期随访结果显示4年iDFS也得到显著提高（84% vs 76.3%，P=0.002）。
除典型的紫杉类、蒽环类药物外，铂类在TNBC新辅助治疗中的应用也受到了广泛关注，但其疗效尚不明确。铂类药物属于细胞周期非特异*药性**物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA形成Pt-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，产生抗癌效果4。GeparSixto研究结果显示，在TNBC患者新辅助治疗方案中加入卡铂可显著延长患者无病生存期（DFS），但对总生存期（OS）的延长没有统计学差异5。另一项研究TBCRC 031中，头对头对比铂类单药与蒽环+环磷酰胺新辅助治疗的疗效，铂类并未使早期TNBC患者显著获益6。
化疗药物中受到关注的还有卡培他滨，CREATE-X研究7和SYSUCC-001研究8分别证实以卡培他滨作non-PCR的术后辅助强化治疗和在原有治疗基础上给与1年的节拍化疗强化均可显著提高5年的DFS。
另外，针对免疫检查点的免疫治疗、针对BRCA突变人群的PARP*制剂抑**、抗血管生成的小分子TKI药物、靶向TROP2靶点的ADC药物也都初显疗效。
早期TNBC新辅助治疗，常以是否达到pCR来评估新辅助方案的疗效。通常pCR的定义为乳腺原发灶和腋窝淋巴结的手术标本病理检查无浸润癌成分（ypT0/is ypN0）。新辅助治疗达到pCR与长期临床获益相关，CTNeoBC汇总分析发现，达到pCR的TNBC患者可获得更长的EFS和OS，EFS事件的发生风险降低76%9。
医脉通：在近日的ESMO大会上，IMpassion031研究公布了最新结果，您能否对这项研究作一解读？
王廷教授：IMpassion031研究是一项多中心、随机、双盲的III期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合化疗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。该研究共入组333例新诊断的、未经治疗的II-III期TNBC患者，以1：1随机分配至治疗组和对照组，术前分别接受阿替利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗进行新辅助治疗。主要研究终点是在意向治疗（ITT）人群和PD-L1阳性人群中评估pCR，次要终点是EFS、DFS和OS。
图1 IMpassion031研究设计
截止2020年4月3日，阿替利珠单抗联合化疗组与对照组的中位随访时间分别为20.6个月和19.8个月。结果显示，阿替利珠单抗联合化疗组pCR率达57.6％（95％CI：49.7，65.2），对照组为41.1％（95％CI：33.6，48.9）。新辅助治疗TNBC，在化疗基础上联合阿替利珠单抗可提高pCR率16.5％（P=0.0044）10（图2）。
图2 ITT人群中的pCR率
PD-L1阳性（免疫细胞IC≥1%）亚组和PD-L1阴性亚组均可从阿替利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案中获益，PD-L1阳性亚组（n=152）的pCR率提高更显著，达到19.5%（68.8％ vs 49.3％; P=0.021）。PD-L1阴性亚组（n=181）中，pCR率也提高了13.3%（47.7％ vs 34.3％）（图3）。
图3 不同PD-L1状态人群中的pCR率
EFS、DFS和OS的数据尚不成熟，但仍能观察到阿替利珠单抗联合化疗治疗后的获益趋势（表1）。与单独化疗组相比，阿替利珠单抗组没有新的安全性事件发生（图4）。
表1 ITT人群中的次要终点分析
图4 ITT人群中的不良事件发生率
IMpassion031的结果提示，在早期TNBC患者中，无论PD-L1表达状态如何，阿替利珠单抗联合化疗都能显著提高pCR率，并且具有可接受的安全性。早期TNBC接受免疫治疗，不分PD-L1状态均可获益，这与转移性TNBC免疫治疗数据有所不同。IMpassion130研究观察了在复发转移性TNBC的人群，阿替利珠单抗仅在PD-L1阳性人群中显示出显著获益。这种差异或与早晚期TNBC肿瘤免疫微环境不同有关：与转移性疾病相比，早期TNBC肿瘤免疫微环境更强大，使免疫治疗能更有效地增强抗肿瘤反应。此外，在强大的免疫系统支持下，化疗可产生更强的免疫反应，因此在IMpassion031研究中PD-L1状态对疗效的影响较小。
在本研究中，化疗选择了先白蛋白结合型紫杉醇再序贯多柔比星+环磷酰胺的方案。选择白蛋白结合型紫杉醇，因其不含有机溶剂而免除激素预处理。另外，先给予白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗，因为阿霉素+环磷酰胺方案糖皮质激素的使用频率升高，可能导致免疫抑制效应，影响阿替利珠单抗初始治疗效果。白蛋白结合型紫杉醇可促进肿瘤抗原释放，当阿替利珠单抗阻断了PD-L1介导的免疫抑制通路时，这些抗原可能会增强抗肿瘤T细胞的免疫应答。因此，白蛋白结合型紫杉醇联合阿替利珠单抗可最大限度地提高初始免疫反应的潜力11,12。
IMpassion031研究是阿替利珠单抗在早期TNBC获得阳性结果的首个III期临床试验，这项新的免疫联合疗法或能为那些未满足医疗需求的患者群体提供更好的治疗选择。
医脉通：目前在早期乳腺癌的免疫治疗方面，还有哪些研究值得关注？
王廷教授：早期乳腺癌的免疫治疗药物以免疫检查点*制剂抑**为主，其中PD-L1/PD-1*制剂抑**联合化疗方案已获得了突破性进展。
表2 早期乳腺癌的免疫治疗研究汇总
KEYNOTE-522研究中，帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇序贯多柔比星/表柔比星+环磷酰胺，pCR率提高13.6%（P=0.00055）。不同PD-L1表达状态的亚组均能够提高pCR率，其中PD-L1阳性（综合阳性评分CPS≥1）组pCR率提高14%（68.9% vs 54.9%），PD-L1阴性组pCR率提高15%（45.3% vs 30.3%）13。
GeparNuevo研究中，患者分别先在前两周接受度伐利尤单抗或安慰剂单药治疗（窗口期），再接受度伐利尤单抗或安慰剂联合白蛋白紫杉醇连续12w，序贯度伐利尤单抗或安慰剂联合表柔比星/环磷酰胺（EC）。在入组了117例患者之后，应IDMC的建议，新入组的118例患者不再接受窗口期治疗，直接接受免疫治疗+化疗。在总体人群PCR结果阴性的基础上，次要终点之一，接受窗口期治疗的亚组中，度伐利尤单抗治疗的患者队列和安慰剂组的pCR率分别为61.0% vs 41.4％（P=0.035）14。这种获益是否来自于窗口期的免疫交互作用，值得我们后续关注。另外，该研究中的受试者肿瘤负荷较小，约有三分之一处于I期，而IMpassion031研究并未纳入I期TNBC患者。
除此之外，早期三阴性乳腺癌还有两项备受关注的研究正在入组中。IMpassion030研究旨在评估阿替利珠单抗+AC/EC联合辅助治疗与AC/EC单独辅助治疗相比在TNBC患者中的疗效15，全国22家中心正在入组中。NSABP B-59是一项研究阿替利珠单抗新辅助-辅助治疗TNBC的III期试验，患者在术前先接受阿替利珠单抗+紫杉醇+卡铂4个周期后，再接受阿替利珠单抗+ AC 或 EC给药4个周期，术后接受阿替利珠单抗辅助治疗，对照组以安慰剂替代阿替利珠单抗16。
图5 IMpassion030试验与NSABP B-59试验的研究设计
结语
免疫疗法为早期TNBC带来了希望，早期TNBC不论PD-L1表达状态如何，均可从免疫治疗中获益。期待未来有更多的阳性结果公布，为早期TNBC患者带来更多福音！
参考文献：（向上滑动阅览）
1.National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: breast cancer, version 5. 2020. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf (accessed July 8, 2020)
2.Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, et al. Early breast cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019; 30: 1674.
3.Untch M, Jackisch C, Schneeweiss A, et al. German Breast Group (GBG); Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie—Breast (AGO-B) Investigators. Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto-GBG 69): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):345-356. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00542-2.
4.广东省药学会. 铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识. http://guide.medlive.cn/guideline/15637
5.Loibl S, Weber KE, Timms KM, et al. Survival analysis of carboplatin added to an anthracycline/taxane-based neoadjuvant chemotherapy and HRD score as predictor of response-final results from GeparSixto[J]. Ann Oncol, 2018, 29(12):2341-2347.
6.Tung N, Arun B, Hacker MR, et al. TBCRC 031: Randomized Phase II Study of Neoadjuvant Cisplatin Versus Doxorubicin-Cyclophosphamide in Germline BRCA Carriers With HER2-Negative Breast Cancer (the INFORM trial). J Clin Oncol. 2020 May 10;38(14):1539-1548. doi: 10.1200/JCO.19.03292. Epub 2020 Feb 25. PMID: 32097092.
7.Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med. 2017 Jun 1;376(22):2147-2159. doi: 10.1056/NEJMoa1612645. PMID: 28564564.
8.XI Wang, Shu-Sen Wang, Heng Huang, et al. Phase III trial of metronomic capecitabine maintenance after standard treatment in operable triple-negative breast cancer (SYSUCC-001).Journal of Clinical Oncology 2020 38:15_suppl, abstract 507
9.Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62422-8.
10.Mittendorf EA, Zhang H, Barrios CH, et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with earlystage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, doubleblind, phase 3 trial. Lancet 2020; published online Sept 20. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31953-X.
11.Bines J, Earl H, Buzaid AC, Saad ED. Anthracyclines and taxanes in the neo/adjuvant treatment of breast cancer: does the sequence matter? Ann Oncol 2014; 25: 1079–85.
12.Earl HM, Vallier AL, Hiller L, et al. Effects of the addition of gemcitabine, and paclitaxel-first sequencing, in neoadjuvant sequential epirubicin, cyclophosphamide, and paclitaxel for women with high-risk early breast cancer (Neo-tAnGo): an open-label, 2 × 2 factorial randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 201–12.
13.P.Schmid1, et al. LBA8_PR - KEYNOTE-522: Phase III study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC). Annals of Oncology 2019; 30(suppl):Pages v853-v854.
14.Loibl S, Untch M, Burchardi N, Huober J, Sinn BV, Blohmer JU, et al. A randomised phase II study investigating durvalumab in addition to an anthracycline taxane-based neoadjuvant therapy in early triple-negative breast cancer: clinical results and biomarker analysis of GeparNuevo study. Ann Oncol. 2019;30(8):1279–88.
15.McArthur HL, Ignatiadis M, Guillaume S, et al. ALEXANDRA/IMpassion030: A phase III study of standard adjuvant chemotherapy with or without atezolizumab in early-stage triple-negative breast cancer. Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.TPS598
16.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03281954?cond=NCT03281954&draw=2&rank=1
