郭治彬 教授 南昌大学第一附属医院心内科主任医师、硕士生导师
一、概述
高甘油三酯血症（HTG）是国人常见的血脂异常类型。流行病学研究表明，HTG 是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及急性胰腺炎的危险因素之一，且与超重 / 肥胖、胰岛素抵抗 /2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、慢性肾脏病有明确关联。
近十年来，HTG 与临床疾病关联的基础与药物（贝特类药物、烟酸类药物、处方级 ω-3 脂肪酸等）干预研究取得了一些进展，但临床处理尚存不同意见。除REDUCE-IT 研究外，目前尚缺乏降 TG 药物改善心血管预后的直接研究证据。
二、 HTG 的流行病学特点
（1）中国人群 TG 水平逐年升高，成年人中1.7 mmol/L ≤ TG<2.3 mmol/L 者 占 比 为 12%，TG ≥ 2.3 mmol/L（HTG） 者占比为 15%。（2）ASCVD、 超 重 / 肥 胖、2 型 糖 尿病、NAFLD、CKD 人 群 中 HTG 患 病 率 约 为35%~50%。
三、TG 的代谢与调控
（1）、TG 是体内能量储存的主要方式，主要来源于肠道吸收和肝脏合成。
（2）、血液循环中 TG 以脂蛋白的形式运输，称为富含 TG 的脂蛋白（TRL）；TRL 包括乳糜微粒（CM）和极低密度脂蛋白（VLDL及其经代谢后的残粒。
（3）、TRL 中的 TG 通过脂蛋白酯酶（LPL）脂解为游离脂肪酸（FFA）；FFA 不仅是能量的来源，也参与机体代谢、免疫调控和肽类激素分泌。
（4）、TRL 脂解 TG 后形成残粒脂蛋白（CM残粒及VLDL残粒），残粒脂蛋白可通过肝脏表面受体摄取而被清除或代谢成低密度脂蛋白（LDL）
四、HTG 与 动脉粥样硬化疾病（ASCVD）的关系
（1） 轻中度 HTG 的首要风险是 ASCVD。
（2）重度 HTG 除需关注 ASCVD 风险外，更需关注急性胰腺炎风险。
（3）HTG 与超重 / 肥胖、胰岛素抵抗 /2 型糖尿病、NAFLD 及 CKD 密切相关。
五、 HTG 的诊断
目前国内尚缺乏非空腹 TG 诊断标准的流行病学依据，仍以空腹 TG 检测为主，TG 水平分层见表 2
六、 HTG 病因分类
HTG 的病因包括遗传因素、饮食相关因素、疾病或代谢异常、妊娠以及药物因素(表3)。
七、HTG 患者的治疗
（一）生活方式干预和治疗原发基础疾病是HTG 治疗的基础。
（二）以降低 TG 为主的调脂药物有贝特类药物、处方级 ω-3 脂肪酸和烟酸类药物，主要用于预防和治疗 HTG 相关胰腺炎。
（三）接受他汀类药物治疗的 ASCVD 患者及ASCVD 高危人群若仍存在 HTG，建议加用处方级 ω-3 脂肪酸 [ 优选二十碳五烯酸乙酯（IPE）]或贝特类药物（优选非诺贝特），以降低 ASCVD剩留风险。
（四）血浆分离疗法仅作为特殊临床情况下极重度 HTG 的治疗。
（五）HTG 药物治疗
1、贝特类药物
贝特类药物是过氧化物酶体增殖物激活受体 α（PPARα）激动剂，能显著增加 LPL 活性，同时减少 ApoC Ⅲ的合成，促进 TG 脂解及 VLDL 清除，贝特类药物可将 TG 降低 25%~50% 。虽然在 FIELD 研究和 ACCORD 血脂研究中非诺贝特并未显著降低 2 型糖尿病患者的 ASCVD 发生风险，但这两项研究的亚组分析均提示，非诺贝特可能有助于减少 2 型糖尿病合并 HTG 患者的心血管事件。
服用贝特类药物 4~8 周后，需检测肝功能、肌酸激酶，不建议 CKD 3b~5 期或透析患者使用贝特类药物。有胆囊疾病的患者应避免使用贝特类药物。肾移植患者需警惕贝特类药物和抗排异药物的相互作用。
2、ω-3 脂肪酸
ω-3 脂肪酸通过减少 TG 的合成与分泌、增加 TG 从 VLDL 颗粒中的清除来降低 TG。ω-3 脂肪酸主要包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六稀酸（DHA）和α- 亚麻酸 。根据不同的成分、剂量和纯度，ω-3 脂肪酸分为处方级和非处方级两类，两者不可相提并论，本文所指的ω-3 脂肪酸均为处方级。
处方级ω-3 脂肪酸包括三类：（1）单一成分的 EPA 乙酯（IPE）；（2）ω-3 脂肪酸乙酯，含 EPA和 DHA；（3）ω-3 羧酸，包含 EPA、DHA 和二十二碳五烯酸（DPA）。ω-3 脂肪酸能降低 VLDL、TG 和ApoB，其对 TG 的降低幅度为 25%~30% 。
处方级ω-3 脂肪酸安全性及耐受性良好，偶有便秘 。处方级 ω-3 脂肪酸可显著降低 CKD 患者（包括透析及肾移植患者）的 TG 水平，同时延缓肾小球滤过率下降，降低尿蛋白 。但研究也发现，处方级 ω-3 脂肪酸可使心房颤动、心房扑动发生风险增加 。
3、烟酸类药物
烟酸通过抑制肝脏二酰甘油酰基转移酶 -2，减少 VLDL 合成，从而降低 LDL-C 和中间密度脂蛋白胆固醇，同时还可促进肝脏载脂蛋白 A1（ApoA1）合成，升高 HDL-C。烟酸对 TG 的降低幅度约为35% 。阿昔莫司、烟酸缓释片可将脂蛋白 (a) [Lp(a)]降低 40% 。
在 HTG 患者及他汀类药物不耐受患者中，烟酸类药物可能仍有一定的临床价值。AIM-HIGH 和 HPS2-THRIVE 两项大型临床研究结果显示，在他汀类药物治疗的基础上，烟酸制剂均未能显著降低主要终点事件发生风险。
烟酸类药物的主要不良反应是皮肤潮红。另外，烟酸类药物因降低胰岛素敏感性，可能会增加代谢综合征、2 型糖尿病发生风险。
4、他汀类药物
他汀类药物通过抑制肝细胞 3- 羟基 -3- 甲基戊二酸单酰辅酶 A 还原酶活性，减少肝细胞内胆固醇合成，降低肝细胞内胆固醇含量，继而上调肝细胞表面 LDL 受体，增强血浆 LDL-C 及其他致动脉粥样硬化的脂蛋白残粒的清除，在降低 LDL-C 的同时可降低 TG。他汀类药物对 TG 的降低幅度约为15%~20% 。
在 TG 正常和 HTG 两种不同情况下，他汀类药物对TG的降低幅度有所不同。TG正常时，他汀类药物对TG的降低作用不明显；但若存在HTG （TG≥2.3mmol/L），他汀类药物对 TG 的降低幅度增加。
6、红曲制剂
血脂康为红曲提取物，含有天然他汀类成分以及不饱和脂肪酸、植物甾醇、黄酮苷、生物碱和多种氨基酸等活性成分。血脂康能全面调节血脂谱，可将总胆固醇降低 20%、LDL-C 降低 26%~34%、TG 降低 32%、ApoB 降低 27%、HDL-C 升高 18%、ApoA1 升高 13% 、主要终点事件发生风险降低45.1%、全因死亡风险降低 33% 。
其他红曲制剂包括脂必泰和脂必妥，可将 TG降低 35% 左右 。
7、有降 TG 作用的非降脂药物
肝素能促进 LPL 释放，促进 TG 水解，从而降低 TG 水平。胰岛素也能增加 LPL 表达，加速 CM 和TG 降解，可同时降低血糖和 TG。因此，在特殊疾病状态下的极重度 HTG（如妊娠、急性胰腺炎）患者中，肝素和静脉胰岛素可与降脂药物联用。
8、新型降脂药物
在 TG 脂解过程中，LPL 起关键作用。ApoCⅡ、ApoA V 是促进 LPL 活性的因子，而 ApoC Ⅲ、ANGPTL3 是抑制因子。目前降低 TG 的新型干预方法以 ApoC Ⅲ或 ANGPTL3 为靶点（表 4）。
（六）、血浆分离
血浆分离包括血浆置换（TPE）和脂蛋白分离（LA）。TPE 或 LA 均可用于治疗严重的高脂血症，包括纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）、杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）、高 Lp(a) 血症和极重度 HTG。
单次TPE可将TG 降低 49%~97%；肝素体外诱导LDL 沉淀（HELP）的LA疗法可将LDL-C 降 低 55%~61%、Lp(a) 降 低 55%~68%、TG降低 20%~61% 。
对于TPE 或LA用于治疗极重度 HTG，目前尚缺乏高级别的循证医学证据；目前也并无证据表明TPE或LA在禁食基础上对 HTG相关急性胰腺炎患者有进一步益处 。
对于TPE 或LA用来治疗HTG相关急性胰腺炎或预防其复发，2019 年美国血浆分离指南给出了证据尚不充分而需个体化治疗的推荐。
我国的高甘油三酯血症性急性胰腺炎诊治急诊专家共识指出，若HTG 相关急性胰腺炎患者经药物治疗24~48 h后血清TG仍>11.3 mmol/L 或降幅未达50%，建议进行血浆分离治疗。
八、HTG 临床处理流程
2021年ESC心血管疾病预防指南推荐，当TG>2.3 mmol/L 时，首先启用他汀类药物来降低ASCVD 风险，若LDL-C 达标后TG仍 >1.5 mmol/L，可考虑加用处方级ω-3 脂肪酸（IPE 4 g/d）；若TG仍 >2.3 mmol/L，可考虑加用贝特类药物。2021年 EAS 高风险和极高风险患者联合调脂治疗实用指南也指出，ASCVD 高危、极高危人群接受他汀类药物治疗后，若TG仍为 2.3~5.6 mmol/L，可考虑加用贝特类药物或大剂量处方级ω-3 脂肪酸。
2021年 ACC 持续性 HTG 患者 ASCVD 风险降低管理专家共识决策路径则推荐，对于空腹 TG ≥ 1.7 mmol/L或 2.0 mmol/L ≤非空腹 TG<5.6 mmol/L 的 ASCVD 患者，在除外继发性因素、改变生活方式、优化血糖管理和接受最大可耐受剂量他汀类药物治疗的基础上，若 LDL-C 仍未达标，应进一步优化LDL-C管理，若LDL-C已达标，则考虑加用处方级ω-3 脂
肪酸（IPE）或贝特类药物。2019 年 ESC/EAS 血脂异常管理指南也指出，TG<1.7 mmol/L 为低风险，TG ≥ 1.7 mmol/L 需进一步评估 ASCVD 风险。
结合国内外相关文献，国内对 HTG 管理流程给予以下推荐（图 1）：
（1）TG<1.7 mmol/L 的患者，随访。
（2）1.7 mmol/L ≤ TG<5.7 mmol/L 的患者，首先需排查继发性因素，若为 2 型糖尿病患者，需评估并优化血糖管理；其次，充分改变生活方式；第三，根据患者的 ASCVD 风险评估结果，低中风险患者短期（1~3 个月）随访、复查评估，高风险患者需启动以他汀类药物为基础的降胆固醇治疗并首先考虑LDL-C达标，在此基础上若TG 仍≥ 1.7 mmol/L 应考虑加用 IPE，若TG仍≥ 2.3 mmol/L 可考虑加用贝特类药物。
（3）TG≥5.7 mmol/L 的患者，立即启用贝特类药物或处方级ω-3 脂肪酸，同时排查继发性因素。治疗2~4 周后，若TG<5.7 mmol/L，则按1.7 mmol/L≤TG<5.7 mmol/L 的流程处理；若TG仍≥5.7 mmol/L，可联合贝特类药物和处方级ω-3 脂肪酸治疗，可考虑加用烟酸类药物，必要时可考虑血浆分离治疗。
九、特殊人群或情况的 HTG 处理
1、慢性肾病（CKD）
贝特类药物主要通过肾脏清除，易导致血肌酐升高，与他汀类药物联用后更会增加肾功能损害风险，因此，不建议贝特类药物用于CKD 3b~5 期患者和透析患者，肾移植患者需警惕贝特类药物与免疫*制剂抑**联用的风险。
处方级 ω-3脂肪酸可将 CKD 患者的 TG 水平降低 11%~26%，将透析患者的心血管死亡风险降低 55%，但尚需高级别证据的支持，因此，对于接受他汀类药物治疗后TG仍高的 CKD 患者，建议联用处方级ω-3脂肪酸 。
2、急性胰腺炎
HTG 相关急性胰腺炎患者应尽早加用贝特类药物和（或）处方级ω-3脂肪酸。其次，肝素能促进LPL 释放，促进TG 脂解，可与其他降脂药物联用来降低TG。另外，胰岛素也能增加LPL表达，加速CM和VLDL代谢，可同时降低血糖和TG。经充分药物治疗24~48 h 后，若TG仍≥ 11.3 mmol/L，可考虑进行血浆分离治疗（TPE 或 LA）。
3、 妊娠
妊娠期营养摄入增加以及雌激素可促进肝脏TG 合成，从而导致 TG 异常升高。特别是在妊娠晚期，LPL活性下降，原有脂代谢异常的患者更易在这一阶段发生重度、极重度 HTG 和急性胰腺炎。近50% 的妊娠期急性胰腺炎由 HTG 所致。妊娠前应充分筛查和评估危险因素，做好一级预防。
妊娠期可选用的降 TG 药物有限，在充分改变生活方式的基础上，处方级ω-3 脂肪酸能有效并相对安全地降低TG，是妊娠合并重度或极重度 HTG 的可选药物。其次，可考虑应用静脉胰岛素和肝素，必要时考虑进行血浆分离治疗。
贝特类药物尚无充分的安全性证据支持其在妊娠期使用，需权衡利弊后在妊娠中晚期谨慎使用。妊娠期因有致畸性而禁忌使用的降脂药物包括他汀类药物、依折麦布和烟酸类药物。
4、青少年
对于青少年 HTG，首先应查找和纠正继发性因素，以生活方式治疗为基础。在重度和极重度 HTG 患者中，贝特类药物最常用，其次是他汀类药物和处方级ω-3 脂肪酸。