一、乙肝“大三阳”免疫耐受期错用拉米夫定，一错再错，一把辛酸泪！！！
九年前（2013年）小刘经人介绍到上饶市第二人民医院综合门诊部找我诊治慢性乙肝。小刘对我详细述说了他的乙肝治疗经历，可谓是一把辛酸泪啊：小刘在南昌某个民办医院错误使用拉米夫定治疗（当时肝功能正常，处于免疫耐药期），服药9个月没有效果，小刘就停药了。停药后六个月左右，小刘转氨酶轻度升高，当地县医院医生考虑他原来曾经服用过拉米夫定，就建议他服用国产阿德福韦酯治疗，一年后阿德福韦酯也耐药。小刘转诊至南昌大学第一附属医院感染科治疗，建议替比夫定联合阿德福韦酯治疗，一开始病毒量明显下降，六个月后病毒反弹至五次方拷贝。
小刘又到上海长海医院感染科求治，建议恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗，一开始有效，病毒量下降至四次方拷贝，以后又缓慢升高至六次方拷贝，乙肝病毒耐药位点检查提示拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦都耐药。
四个药物都耐药，我还有救吗？
二、医师建议停药观察，肝炎会严重发病吗？这种建议靠谱吗？很忐忑！
经人介绍，小刘抱着试试看的心态到上饶市第二人民医院综合门诊部咨询我，我仔细看过他带来的一大叠检查资料，建议他暂时不要再抗病毒治疗，停用恩替卡韦和阿德福韦酯。小刘当时很难接受这种方法，他担心地问我：“王大夫，我现在四个药物都耐药了，如果突然停药，肝炎会严重发作吗？会发生肝衰竭吗？”我详细分析给小刘听：乙肝的抗病毒治疗，尤其是年轻“大三阳”患者，应该建立在肝炎明显活动（转氨酶一般要求超过参考高值两倍以上，现在观点更积极，只要超过40并且排除非乙肝因素引起转氨酶升高，就要考虑积极抗病毒治疗），此时可以获得很好的疗效。 小刘在免疫耐受期错误使用拉米夫定，停药后诱发了肝炎活动，这种免疫清除反应是被动和不充分的，此时匆忙使用各种抗病毒药物，就为以后的多药耐药埋下了祸根。 如果继续服用恩替卡韦联合阿德福韦酯，不但无效，而且会使耐药情况越来越复杂。停药后，如果转氨酶没有明显升高就密切观察；如果转氨酶明显升高，再启动抗病毒治疗。停药后的肝炎明显发作，只要及时治疗，都能得到很好的控制，不需要过多担心。
三、乙肝的抗病毒治疗不但要讲究坚持和定力，也要把握时机，精准出击！
小刘最终接受了我的建议，停药观察。停药一个月后谷丙转氨酶升高至120，停药两个月时谷丙转氨酶升高至260，小刘显然有点沉不住气了，着急地问我：“转氨酶都260 ，可以开始治疗了吗？”我劝小刘别着急，半个月后再复查，转氨酶又降至150多。一个月后复查，发现转氨酶又降至80左右，我建议继续停药观察。停药7个月时，谷丙转氨酶升高至340左右，我建议小刘重启抗病毒治疗：恩替卡韦1毫克（0.5毫克，两片）联合阿德福韦酯20毫克（10毫克，两片），三个月后病毒量下降至三次方拷贝，六个月后病毒量小于100拷贝，我建议小刘每天减少10毫克阿德福韦酯，即每天服用恩替卡韦1毫克（0.5毫克，两片）联合阿德福韦酯10毫克。治疗一年后，HBVDNA定量仍然低于检测下限，而且HBeAg定量明显降低，我建议小刘恩替卡韦0.5毫克联合阿德福韦酯10毫克巩固治疗。
（当时替诺福韦还没有在中国上市，也没有丙酚替诺福韦，这种治疗方案属于无奈之法）
抗病毒治疗是一次阻击行动，要把握时机
四、年轻的乙肝患者尽量充分激活自身清除病毒的免疫反应，这是后续治疗获得良好疗效的基石和内因
同样是恩替卡韦联合阿德福韦酯，为什么以前无效，之后却获得了很好的抗病毒疗效？外因必须通过内因才能发挥作用，抗病毒药物是外因，自身清除乙肝病毒的能力是内因，年轻的“大三阳”患者需要在免疫清除反应充分激活的情况下，再启动有效的抗病毒治疗，才能获得好疗效，从这一点来说，把握治疗时机非常重要。
2017年1月小刘来复查，肝功能完全正常，HBVDNA定量低于检测下限，已经转成了“小三阳”，彩超提示脾脏肿大恢复正常，更为可喜的，小刘的乙肝表面抗原定量都很低了，只有 220 IU/ml 左右。考虑到当时替诺福韦已经大幅度降价，我建议小刘换用替诺福韦单药继续巩固治疗。
五、耐药重在预防，即使发生多重耐药，合理应对，也可以获得很好的治疗效果
2022年2月14日小刘来复查，乙肝表面抗原定量下降至个位数，如下图，乙肝临床治愈触手可及。
2月14日的检查结果
类似小刘这种多药耐药的案例，我们处理过不少，都获得了很好的疗效。对于耐药重在预防，尤其是2019年的中国乙肝指南下调了抗病毒治疗的转氨酶数值，年轻的乙肝患者，如果免疫耐受明显、炎症反应比较轻的时候贸然启动抗病毒治疗，就会为以后的病毒应答不佳、耐药甚至多药耐药埋下伏笔。乙肝不简单！！
江西省上饶市第二人民医院综合门诊部 主治医师 王春喜