编者按： 实体器官移植（SOT）是治疗各类终末期器官衰竭的有效手段，被誉为外科学的“皇冠”，但SOT术后患者仍面临细菌感染等重重难关，尤其是多重耐药（MDR）细菌感染是导致移植物切除乃至患者死亡的重要因素。本文总结了SOT术后MDR革兰阴性（G-）细菌感染患者的抗菌药物选择策略，并邀请 树兰（杭州）医院朱梦飞教授和复旦大学附属华山医院沈丛欢教授 就一例肝移植术后腹腔感染患者的实战个案进行点评。当前的循证医学证据和临床实践经验表明，依拉环素这类新型抗菌药在SOT术后MDR细菌感染中的优势非常突出，可作为抗感染治疗方案的基石。
01 SOT术后MDR细菌感染的流行病学趋势
随着移植技术的发展和移植管理水平的提升，我国实体器官移植（SOT）手术量逐年上升，以肾、肝、肺移植为主[1-2]。由于手术创伤大，且需要长期使用免疫*制剂抑**，SOT各种病原体感染的风险显著增加， 尤以肺部感染常见，肺、肝、肾、移植的肺部感染发生率可分别达87.12%、37.63%和31.25% [3-6]。SOT术后感染模式随时间进程而变化，围术期感染大多与外科手术相关，包括腹腔感染、肺炎、菌血症、导管相关感染等；中远期则主要由于免疫抑制等导致的机会性感染[7]。术后感染是影响移植成功率和死亡率的重要因素。
02 SOT术后MDR抗感染治疗面临的挑战
合理使用抗感染治疗，对SOT术后MDR细菌感染患者免于感染导致移植物切除乃至死亡至关重要。国内外移植相关指南建议：SOT术后MDR革兰阴性菌感染的治疗，应尽早启动、并考虑当地耐药特点联合用药，同时关注肝肾功能[8-10]。此外，联合治疗是MDR革兰阴性菌感染的重要治疗策略，国内专家共识强调了单药治疗的不足以及联合治疗的优势[11-12]。例如 多黏菌素类药物 有明显的肾毒性和神经毒性，肺组织浓度低，临床不能单独用药； 替加环素 的血药浓度同样较低，导致临床需要加量使用而增加肝损伤、凝血功能异常等风险，FDA在其说明书中指出了增加死亡风险的黑框警告； 头孢他啶-阿维巴坦 的耐药率较高，且对大多数酶型CRAB以及产金属酶NDM菌株天然耐药。
针对CRO抗感染治疗，国内主要有头孢他啶-阿维巴坦、多黏菌素类、替加环素等“三剑客”，这些药物存在上述治疗局限性。尽管国际上有很多新型药物显示了良好的应用前景，但目前国内仅有头孢他啶-阿维巴坦、依拉环素这2款新型药物上市，其中 只有依拉环素能够完全覆盖CRAB、碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE），并且不受β内酰胺酶型的影响 [13-16]。由此可见，SOT术后CRO感染患者的治疗选择十分有限，亟需引入新型治疗药物增加临床抗感染治疗*器武**。
03 实战病例：肝移植术后腹腔CRO感染一例
患者53岁男性，于2023-10-20入院。
主要病史：11年前发现肝癌行手术治疗，术后接受介入、消融等综合治疗，6年前诊断胆管狭窄伴胆管炎，予多次ERCP治疗以及长期激素口服。4月前出现肤黄、尿黄。现为肝移植来院。
既往史：既往乙肝病史20年。
查体：全身消瘦，皮肤巩膜明显黄染，腹部移动性浊音（+），肝脾未及，其余大致（—）。
▌辅助检查：
凝血功能（2023-10-16）：PT 28.7 s，INI 2.56；
肝功能（2023-10-16）：ALT 129 U/L，AST 150 U/L，TB 222 umol/L，DB 154 umol/L，Cr 46 umol/L；
血常规（2023-10-16）：WBC 6.1×109/L，N 73.3%，Hb 115 g/L，PLT 41×109/L，CRP 11.6 mg/L。
▌初步诊断：
1、慢性肝衰竭
2、肝恶性肿瘤（2次术后，TACE、射频消融、无水酒精治疗）
3、乙肝肝硬化
△移植术前胸腹CT
2023-10-20接受肝移植手术：腹水2300 ml，粘连严重，出血4000 ml。
术后创面渗血严重，低血压，行二次手术止血。 肝脏缺血低灌注，延迟复功 ，予以激素、人工肝等对症支持治疗； 肾功能损伤 ，少尿，大量腹水（1500—2000 mL/天），予以连续肾脏替代治疗（CRRT）。
△总胆红素变化
△肌酐变化
术后第一天（D1）血培养和腹水培养为产ESBL大肠埃希菌阳性；D4腹水/胆汁培养屎肠球菌阳性。给予 美罗培南+康替唑胺 抗感染治疗。
治疗期间，患者为低免疫状态，并无高热、寒战等明显的感染症状。C反应蛋白（CRP）、白细胞计数等炎性标志物升高；腹水有核细胞计数升高；肝肾功能差，每天仍有大量腹水（1500—2000 mL/天）；营养不良伴严重口腔溃疡。D13腹水培养显示CRAB阳性，仅对替加环素、黏菌素敏感。考虑肝肾功能差，遂抗感染治疗方案改为 依拉环素（50 mg，q12h）+美罗培南 ，给予肠内营养。
调整抗感染治疗方案后，患者降钙素原稳步下降，腹水有核细胞计数降低，腹水量减少。肾功能恢复正常。D3有短暂腹泻，经益生菌＋蒙脱石散治疗好转。
△降钙素原变化
△腹水有核细胞计数变化
04 依拉环素在SOT术后感染中的应用探讨
依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药，在核心D环引入独特的氟原子修饰，使其具有更强的抗菌活性，可有效改善药物的渗透性、组织分布和体内代谢稳定性。依拉环素保留了四环素类药物的广谱特征， 能够覆盖常见多重耐药的G+菌、G-菌等，而且对G-细菌不受到β-内酰胺酶耐药酶型的存在及类型的影响 。
此外，依拉环素与细菌核糖体30S亚基结合位点的亲和力是四环素的14倍[17]，因此表现出强大的抗菌活性，其 对CRKP、CRAB等耐药细菌的最低抑菌浓度（MIC）仅为替加环素的一半或更低 [18-19]。肺部是SOT术后感染最常见的感染部位，要求抗菌药具有组织浓度高的特征。依拉环素这方面的优势非常明显，其 在肺泡上皮衬液中的浓度是替加环素的将近1.5倍 [20]。因此，临床中使用推荐剂量即可达到较高的治疗成功率。
此外，依拉环素总体不良反应低，肝功能异常、凝血时间延长不常见（＜1%），肾损伤、轻中度肝功能损伤无需调整剂量。
已经有 多项真实世界研究显示依拉环素用于治疗不同感染部位的疗效和安全性良好 [21-26]。依拉环素也得到了美国感染病学会（IDSA）耐药G-菌感染治疗指南、欧洲临床微生物学和感染病学会（ECSMID）多重耐药G-菌感染指南，以及中国CRO感染诊疗及防控指南等权威指南共识推荐用于MDR细菌感染治疗[27-29]。
名师点评
朱梦飞 教授 树兰（杭州）医院
肝移植术后感染CRAB可能与以下因素相关：
· 术前因素：术前存在肝硬化、术前白蛋白水平低、术前存在感染历史。
· 术中因素：手术时间过长、术中输红细胞量过多。
· 术后因素：ICU住院时间及呼吸机使用时间过长。
· 其它因素：肝移植方式（背驮式和经典式）、终末期肝病评分（MELD）＞30、移植前不合理抗菌药物使用史和机械通气、术后病房整洁度较差、护理无菌操作不规范等。
本案例患者腹腔感染CRAB与多种因素有关，包括术前慢加急性肝衰竭、长期激素应用、患者处于继发性免疫抑制状态、可能已存在肠道菌群紊乱等；患者肝移植术后D13腹水培养显示CRAB阳性，仅对替加环素、黏菌素敏感并及时应用了依拉环素联合美罗培南抗感染，患者感染得到较好控制。
依拉环素是一种新型完全合成的氟环素，2018年8月美国FDA批准其上市，用于成人复杂性腹腔感染（cIAI）治疗。其对临床常见革兰阳性、阴性需氧及兼性厌氧菌，大多数厌氧菌以及头孢菌素、大环内酯类、β-内酰胺类/β-内酰胺酶*制剂抑**多重耐药菌，均具有广泛的抗菌活性。体外药敏试验显示，依拉环素对临床常见和重要的耐药菌的MIC分布普遍低于替加环素。
依拉环素已经在国外进行了2项Ⅲ期临床研究，以验证其在cIAI的疗效与安全性。在这些研究中，依拉环素的治愈率在改良意向治疗（MITT）人群中分别达到了86.8%和90.8%。另有真实世界研究依拉环素治疗包括cIAI在内的中重度感染，总共包含265例不同类型感染患者的数据，其中包含腹腔感染患者共80例（30.2%）。215例病情较重患者的综合临床有效率为69%（95%CI：62%～75%），50例病情较轻患者临床有效率达到94.0%。提示了依拉环素不同给药方案在真实医疗环境下治疗不同部位感染，包括耐药菌所致的严重感染均具有良好的临床疗效。
随着依拉环素临床应用的逐步推广，未来会积累更多来自于真实世界的患者数据，将进一步为依拉环素实际临床应用的疗效与安全性提供更为全面的证据支持。所以，依拉环素的临床应用前景是值得期待的。
名师点评
沈丛欢 教授 复旦大学附属华山医院
肝移植手术部位感染包括切口感染和深部器官组织间隙感染，常见病原体为G-菌，占50%～70%[30]，而院内感染又以耐药菌常见，近年来由于CRO长期呈高位流行，对肝移植受者也产生了极大威胁。
关于MDR感染抗菌药物的选择，需注意：（1）尽量根据药敏结果选择敏感性好的抗菌药物；（2）对于MDR G-菌严重感染的治疗，往往需要联合用药，同时注意根据患者的年龄、肝肾功能及体表面积进行剂量调整；（3）根据药代动力学/药效学（PK/PD）设定给药方案；（4）积极处理原发病，控制感染源。而对于本例患者的抗感染治疗，由于临床疗效不足、肝肾损害风险等限制，本例未选择药敏结果显示敏感的替加环素、黏菌素，而选择了体外抗菌活性及临床疗效均更佳的依拉环素；相关研究显示[31]，依拉环素与多种药物联用治疗CRAB感染显示出协同作用、无拮抗作用，其中与亚胺培南的协同率可达55%，本例也选择同类型的美罗培南与依拉环素联用；依拉环素已被推荐作为复杂性腹腔感染（cIAI）经验性治疗用药，其具有良好的PK特征，肾损伤、轻中度肝功能损伤无需调整剂量；调整抗感染治疗方案后，患者各项感染指标逐渐下降，腹水量减少，肾功能恢复正常，依拉环素治疗CRAB的疗效和安全性也在本例患者得到验证。
SOT受者围术期MDR G-菌的感染风险和死亡率均较高，且受者存在腹水、耐药菌定植、免疫抑制等复杂的疾病情况，应当选择“高效低毒”的抗菌药物。目前，我国MDR G-菌的治疗选择仍十分有限，而依拉环素具有抗菌活性强、抗菌谱广、组织浓度高、联合用药有协同而无拮抗作用等优势，可扩充临床治疗选择，满足临床多样的治疗需求。
参考文献
1. 中国器官移植发展报告2015-2018.
2. 中国器官移植发展报告2020.
3. 实体器官移植术后感染诊疗技术规范（ 2019版）.器官移植. 2019 Jul;10(4):343-352.
4. 韩铎，等.临床肝胆病杂志.2023;39(6):1366-1373.
5. 张秀红，等.中国感染控制杂志.2020;19(9):785-790.
6. 孙铭徽，等.国际检验医学杂志.2023;44(13):1573-1578.
7. Kim SI. World J Gastroenterol. 2014;20(20):6211-6220.
8. Pouch SM,et,al.Clin Transplant. 2019 Sep;33(9) e13594.
9. 器官移植术后耐药菌感染诊疗技术规范(2019版).器官移植.2019;10(4):352-358.
10. 实体器官移植术后感染诊疗技术规范(2019版).器官移植.2019;10(4):343-351.
11. 中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识[J]. 中华医学杂志,2021,101(36):2850-2860.
12. 广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制:中国专家共识[J]. 中国感染与化疗杂志,2017,17(1):82-93.
13. Paul M, et,al. Clin Microbiol Infect. 2022 Apr;28(4) :521-547.
14. Lee GC, Burgess DS. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2012 Dec 13;11:32.
15. Bassetti M, Russo A1, Carnelutti A, et al. Expert Opin Drug Saf. 2018 Jul;17(7):669-680.
16. Tasina E,et,al. Lancet Infect Dis. 2011 Nov;11(11):834-44.
17. Grossman TH, Starosta AL, Fyfe C, et al. Target- and resistance based mechanistic studies with TP-434, a novel fuorocycline antibiotic. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(5):2559–64
18. Zhao C, Wang X, Zhang Y, et al. BMC Infect Dis. 2019 Jun 10;19(1):508.
19. Seifert H, Stefanik D, Sutcliffe JA, Higgins PG. Int J Antimicrob Agents. 2018 Jan;51(1):62-64.
20. Bhavnani SM, Rubino CM, Hammel JP, et al. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic (PK-PD) and Dose Selection Analyses for Eravacycline Using Phase 2 Data from Patients with Community-Acquired Complicated Intra-Abdominal Infections (cIAI). Permitted character count: 2200 (250 for a table plus 1950 for text) Actual character count: 2244.
21. Shayna Lunsted, et al. Real-World Use of Eravacvcline: A Case Series. ASHP 2019, Poster.
22. Alosaimy S, et al. Early Experience with Eravacvcline for Complicated Infections. Open Forum Infect Dis. 2020;7(5):ofaa071.
23. Van Hise N, et al. A Real-World Assessment of Clinical Outcomes and Safety of Eravacvcline: A Novel Fluorocycline. Infect Dis Ther. 2020;9(4):1017-1028.
24. Alosaimy S, et al. Real-world Multi-center experience with ERV for complicated infection. ID WEEK 2020, Poster.
25. Carr A, et al. Early Real-world Evidence in the Use of Eravacvcline for the Management of Draconian Infections. Open Forum Infect Dis. 2020;7(Suppl 1):S651-S652.
26. Journal of Global Antimicrobial Resistance 29 (2022) 430–433.
27. Tamma PD, et al. Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-Lactamase-Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. Clin Infect Dis. 2022 Jul 6;74(12):2089-2114.
28. Zeng M, et al. Guidelines for the diagnosis, treatment, prevention and control of infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacilli. J Microbiol Immunol Infect. 2023 Feb 18:S1684-1182(23)00036-1.
29. Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections.
30. 中国医师协会器官移植医师分会,中华医学会器官移植学分会.中国实体器官移植手术部位感染管理专家共识(2022版)[J].器官移植,2023,14(1):11-23,48.DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023.01.002.
31. Li Y, Cui L, Xue F, Wang Q, Zheng B. Synergism of eravacycline combined with other antimicrobial agents against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae and Acinetobacter baumannii. J Glob Antimicrob Resist. 2022;30:56-59. doi:10.1016/j.jgar.2022.05.020
朱梦飞 教授
主任医师，硕士研究生导师，医学博士
树兰（杭州）医院感染科副主任
树兰（杭州）医院李氏人工肝中心副主任
中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组副组长
国家创伤医学中心器官保护专业委员会常务委员
浙江省医师协会感染科医师分会副会长
沈丛欢 教授
复旦大学附属华山医院 副主任医师
普外科肝脏移植中心 副主任
参与肝脏移植手术1500余例，其中成人肝移植1000余例，儿童肝移植500余例。擅长活体肝移植的肝动脉显微重建及胆管重建。作为第一作者发表SCI及核心期刊论文二十余篇。
获得荣誉：《婴幼儿肝移植关键技术的建立及其临床应用推广》2015上海市科技进步奖一等奖
《肝脏移植精准诊疗技术体系的创建与临床应用》，2021 上海市医学科技奖二等奖
社会任职：
中国医疗保健国际交流促进会肝脏移植分会委员
海峡两岸医药卫生交流协会器官移植分会委员
中国研究型医院学会加速康复外科专业委员会肝脏移植加速康复学组委员
上海市医学会肝病分会遗传代谢肝病学组委员
中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会青年委员
上海岩华公益基金会 理事
《临床药物治疗杂志》青年编委会副主编