EA5161：纳武利尤单抗联合治疗用于ES-SCLC，迎来双阳性结果
背景：目前，免疫检查点*制剂抑**联合化疗是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线标准治疗方案。这是一项评估纳武利尤单抗单抗联合铂类+依托泊苷（CE）用于ES-SCLC（EA5161，NCT03382561）患者一线治疗的II期随机研究。
方法：研究纳入可评估病灶ES-SCLC (RECIST v1.1)、ECOG PS评分为0或1，之前未接受过ES-SCLC全身治疗的患者。患者1：1比例随机分配接受4个周期（每周期21天）的纳武利尤单抗（360mg）+ CE，序贯纳武利尤单抗维持治疗（240 mg，每两周），直到疾病进展或至多2年（A组）或接受4个周期的CE治疗，序贯观察（B组）。研究者自行决定是否进行预防性颅脑照射（PCI）。两治疗组中研究人员可选择顺铂或卡铂。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。不良事件（AE）根据NCI-CTCAE v4.0进行分级。
结果：该研究于2018年5月启动，于2018年12月完成招募。共入组了160例患者。两组间的基线特征均衡可比。在ITT人群（n = 160）中，与CE组相比，纳武利尤单抗+ CE显著改善了患者PFS（HR=0.65；P= 0.012）。两组的中位PFS分别为5.5个月和4.6个月。
次要研究终点也得到改善，纳武利尤单抗+ CE对比CE组的HR为0.67（P= 0.038），中位OS分别为11.3个月和8.5个月。
在开始研究治疗的患者中，与CE相比，纳武利尤单抗+CE显著改善了PFS（HR=0.68，P=0.047），中位PFS分别为5.5个月和4.7个月；中位OS有一定程度的改善，两组中位OS分别为11.3个月和9.3个月（HR=0.73，P=0.14），两组ORR分别为52.29％和47.71％。中位缓解持续时间分别为5.6个月和3.3个月。
与治疗相关的3/4级不良事件发生率分别为77％和62％，而导致停药的不良事件发生率分别为6.21％和2.07％。10例患者继续进行纳武利尤单抗维持治疗。
结论：铂类+依托泊苷+纳武利尤单抗用于ES-SCLC一线治疗可显著改善PFS和OS。研究未观察到新的安全性事件。临床试验信息：NCT03382561
KEYNOTE-604研究：帕博利珠单抗联合治疗用于ES-SCLC一线治疗结果
背景：小细胞肺癌约占肺癌的15%，预后差，5年生存率为6%~7%。KEYNOTE-028研究和KEYONTE-158研究中，帕博利珠单抗用于转移性小细胞肺癌（SCLC）患者的三线或以上治疗显示出持久的抗肿瘤活性，并已获得FDA批准。KEYNOTE-604是一项III期研究，旨在评估帕博利珠单抗+依托泊苷+铂类对比安慰剂+依托泊苷+铂类用于ES-SCLC一线治疗的疗效和安全性（NCT03066778）。
方法：初治ES-SCLC且未接受过中枢神经系统（CNS）转移治疗的合格患者转移按1：1比例随机分配，接受帕博利珠单抗（200 mg Q3W）或安慰剂治疗，最多35个周期+4个周期标准剂量依托泊苷+铂类。4周期治疗后，完全缓解（CR）或部分缓解（PR）患者可根据研究者的判断接受PCI。分层因素包括铂类的选择（卡铂vs顺铂），ECOG PS（0 vs 1）和LDH（≤ULN vs > ULN）。主要终点为ITT人群的OS和PFS。次要终点为ORR，DOR和安全性。研究预设了第二次中期分析（IA2）和最终分析（FA）
结果：453例患者随机分配，分别接受帕博利珠单抗+依托泊苷+铂类（223/228）或安慰剂+依托泊苷+铂类（222/225）。中位年龄为65岁，ECOG PS 1占74％，LDH> ULN占57％。帕博利珠单抗+依托泊苷+铂类组中更多患者基线时有脑转移（14％ vs 10％）。中位随访21.6个月(FA)，帕博利珠单抗组和安慰剂组中分别有9％和1％的患者仍在研究治疗中，分别有12％和14％的患者接受了PCI。中位随访13.5个时(IA2)，帕博利珠单抗联合治疗组显著改善了ITT人群的PFS（HR=0.75 [95％CI 0.61-0.91]，P = 0.0023，中位PFS分别为4.5个月和4.3个月。
最终分析中，帕博利珠单抗组延长了ITT人群的OS，中位OS分别为10.8个月和9.7个月，但未达到显著性差异（HR=0.80 [95％CI 0.64-0.98]，P =0.0164），在接受治疗的人群进行OS的事后分析中，P值小于显著性阈值（HR=0.78 [95％CI 0.63-0.97]，P = 0.0124）。最终分析时，帕博利珠单抗组和安慰剂组的ORR分别为70.6％和61.8％，中位 DOR分别为4.2个月 vs 3.7个月。观察到的不良事件符合预期， 两组中3-4级不良事件分别占77％和75％，5级不良事件分别为6％和5％，而导致停药15％和6％患者停药。
结论：与安慰剂相比，帕博利珠单抗+依托泊苷+铂类一线治疗可显著改善患者PFS和OS，且未发现新的安全性事件。该研究结果支持了含帕博利珠单抗治疗方案能为ES-SCLC患者带来获益。临床试验信息：NCT03066778
CASPIAN研究：免疫联合仍带来生存获益，双免疫联合却失利
背景：CASPIAN研究是评估度伐利尤单抗（D）+依托泊苷+顺铂或卡铂（EP）±tremelimumab（T）用于广泛期非小细胞肺癌（ES-SCLC）患者一线治疗的开放标签III期研究。在计划的中期分析中（数据截止日期为2019年3月11日，成熟度为63％），与单独使用EP相比，联合治疗组的OS得到了显著改善（HR=0.73，P= 0.0047）。本次会议公布度伐利尤单抗+化疗的11个月随访的OS更新结果，度伐利尤单抗+化疗+ tremelimumab的初步研究结果。
方法：初治ES-SCLC（WHO PS=0/1）患者按1：1的比例随机分配至D(1500 mg) + EP (q3w)，D(1500mg) + T(75 mg )+ EP (q3w)或EP (q3w)组。在免疫治疗（IO）组，患者接受4个周期的D+T+EP，序贯度伐利尤单抗（1500mg，q4w）维持治疗，直到疾病进展。在D+T+EP组中，患者在EP后再接受一剂tremelimumab (75 mg)。在EP组中，患者最多可以接受6个周期的EP和可选的颅脑预防性照射（PCI）（由研究人员决定）。主要终点是OS。
结果：268、268和269例患者分别随机分配接受D+EP、D+T+EP和EP治疗；基线特征总体上在各组之间均衡。截至2020年1月27日，中位随访时间为25.1个月，成熟度为82%。与EP相比，D+T+EP组的OS在数值上有所改善，但是根据预先设定的统计目标并未达到统计学意义：HR=0.82（95%CI 0.68–1.00；P=0.0451 [P≤0.0418为设定的统计学差异阈值]）；中位OS为10.4个月，2年OS率为23.4%。
D+T+EP和EP组由研究者评估确定的ORR相似（58.4% vs. 58.0%），中位DoR分别为5.2个月和5.1个月。D+T+EP与EP组的中位PFS也相似（4.9个月 vs. 5.4个月），但12个月PFS率在数值上更高（16.9% vs. 5.3％）,PFS HR为 0.84（95％CI 0.70–1.01）。
D+EP对比EP，次要终点PFS和ORR仍然有所改善。
与EP相比，D+EP继续显示出OS的改善，HR为0.75（P=0.0032）；中位OS分别为12.9和10.5个月，2年OS率分别为22.2%和14.4%。
OS亚组分析也显示出一致的生存获益。
D+EP和EP组的更新PFS结果分别为5.1个月和5.4个月。
D+EP和EP组确认的ORR分别为67.9%和58%（OR=1.53）。
在D+ EP，D+T+EP和EP组中，3/4级所有原因的不良反应（AEs）的发生率分别为62.3%、70.3%和62.8%。导致停药的AEs为10.2%，21.4%和9.4%；导致死亡的AEs分别为4.9%，10.2%和 5.6%。
结论：与对照组相比，在EP中添加度伐利尤单抗继续显示出OS的改善，进一步支持了该方案作为 ES-SCLC的一线治疗新标准。而度伐利尤单抗+EP+tremelimumab在该类患者中未观察到明确的获益。所有组的安全性与药物的已知安全性仍然保持一致。
专家点评：广泛期小细胞肺癌的一线治疗，春暖花开？
专家简介
张波 博士
上海交通大学附属胸科医院博士毕业
导师：韩宝惠 教授；
《BMC Cancer》杂志审稿人；
目前以第一作者身份在《Cancer》、《Lung Cancer》、《Clinical Lung Cancer》等杂志发表SCI收录论文8篇；累计IF：35分；
在《JAMA Oncology》发表评论1篇(IF:22分) ；
在世界肺癌大会、欧洲肺癌大会、欧洲肿瘤内科年会亚洲分会进行壁报讨论/展示4次；
2018 ELCC Travel Grant；2018 ESMO-Asian Merit Award奖项获得者；
参与科技部重大专项、国家自然科学基金及多中心临床研究各1项
广泛期小细胞肺癌的内科治疗一直极具挑战，依托泊苷联合铂类药物一直是标准治疗，尽管患者对化疗敏感，但中位PFS仅有半年左右，OS仅仅为10-12个月，仍然是所有晚期肺癌中预后最差的类型。免疫治疗进军这部分患者的一线治疗后，终于让这部分患者迎来破冰之旅。
IMpower133和CASPIAN研究发现，在目前标准治疗的基础上联合阿替利珠单抗/度伐利尤单抗治疗，可以给患者带来获益，并迅速成为这部分患者新的标准治疗，也终于打破了这一领域几十年没有进展的局面。今年ASCO年会上，另外两款免疫治疗的明星药物——纳武利尤单抗和帕博利珠单抗同样进军ES-SCLC的一线治疗，尤其是纳武利尤单抗取得PFS和OS的双阳性结果。但笔者认为，目前免疫治疗在ES-SCLC领域只能算是“破冰”，还不能算真正“突破”。首先，免疫治疗给患者带来的获益有限，OS的改善普遍在3个月以内，PFS改善的绝对值也有限。考虑到联合治疗带来的安全性及卫生经济学的可行性，这些治疗方案能在多大程度上改变中国的临床诊疗实践有待于进一步探索；此外，免疫治疗在NSCLC领域，包括TMB和PD-L1两个应用较为广泛的标志物和一些类探索性的标志物辅助筛选患者，而在ES-SCLC领域，目前仍缺乏标志物进行指导，因此，从某种程度上说，这种治疗还不够精准。
参考文献：
1. 9000-Randomized phase II clinical trial of cisplatin/carboplatin and etoposide (CE) alone or in combination with nivolumab as frontline therapy for extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC): ECOG-ACRIN EA5161.2020 ASCO.
2. 9001-KEYNOTE-604: Pembrolizumab (pembro) or placebo plus etoposide and platinum (EP) as first-line therapy for extensive-stage (ES) small-cell lung cancer (SCLC). 2020 ASCO.
3. 9002-Durvalumab ± tremelimumab + platinum-etoposide in first-line extensive-stage SCLC (ES-SCLC): Updated Results from the phase III CASPIAN study. 2020 ASCO.