朋友们，大家好！
这是“拓哥看药厂”系列第一部，咱主要从下面2个角度，来看看宇宙大药厂Novartis(诺华)。
1.公司从创立至2001年的历史和发展演变过程
2. 公司2001-2020年年报研读
声明：虽然本人目前就职于Novartis, 但本系列文章的所有信息与数据，均来自于可公开查询的互联网，与公司无任何关联，且仅代表我的个人观点。对本文的任何转载或引用，均需得到我本人的许可。
Novartis 2001年年报
拓哥第一次系统读年报，预期弄清的问题如下：
1.公司在2001年要干啥，干得咋样(战略、执行)
2.公司的钱是怎么花的
3.公司未来的发展计划和背后的逻辑判断
可能并不是每一个问题都能得到充分解答，让咱们一起去探索吧！
年报结构
2001年年报，分为如下几大部分：
1. 综述
1.1 Novartis2001的重大新闻
1.2 Novartis集团财务报告汇总
1.3 Novartis各业务部门财务报告汇总
1.4 来自Chairman & CEO Danial Vasella的信
2. Novartis各业务部门报告
2.1 Pharmaceuticals
2.2 Generics
2.3 Consumer Health
2.4 CIBA Vision
2.5 Animal Health
3. 公司的社会责任
4. Novartis对卫生、安全和环境的贡献
5. 人力资源
6. 公司治理
7. 财务报表
第五十一期，咱们看了1. 综述，接下来咱们来详细看看2.各业务部门的报告~
年报2. 各业务部门报告
2001年，诺华有5大业务部门：Pharmaceuticals/创新制药、Generics/仿制药、Consumer Health/消费者健康(又叫柜台药OTC，不需要处方就可以购买的药品)、CIBA Vision/CIBA视力和Animal Health/动物健康。
第五十二到六十一期，咱们看了Pharmaceuticals/创新制药的基本财务状况和前20大产品，六十二期，咱们总结了Novartis Pharmaceuticals/创新制药的产品布局和策略。
六十三期到七十八期，咱们研究了Novartis Pharmaceuticals/创新制药在1. CM领域、2.IHD领域、3.NS领域、4.Bone领域、5.RSP领域、6.OPH领域、7.ONC领域 上和下1，2，3，4，5，6的研发布局和策略，把Novartis的研发线过了一遍，不过之前1. CM领域的糖尿病是囫囵吞枣混过来的，接下来几期把它补上。
2. 1 Pharmaceuticals
2.1.1 CM领域 糖尿病
Cardivascular & Metabolism/心血管和代谢类疾病
2001年 CM领域 产品线概况如下，
完成新老交替，3新(Diovan/Co-Diovan,Sandostatin,Lescol)增长潜力不错，都有成为重磅药的潜力，3老(Cibacen/Lotensin/Lotrel,Estraderm,Nitroderm TTS)专利即将或已经过期，将逐渐淡出舞台。
2001年 CM领域 研发 线概况如下，
主要布局高血压、高血脂、心脏病、糖尿病和消化领域。其中，糖尿病领域有四个项目：LAF237,Navigator,Starlix/Metformin和Sandostatin LAR。
七十九期到九十八期，咱们介绍了糖尿病的基本致病原理和流行分布状况，Insulin/ 胰岛素的发现和生产技术沿革，Insulin/ 胰岛素 加强版和Insulin Analog/ 胰岛素类似物，治疗糖尿病的传奇药物Metformin/二甲双胍，Alpha-glucosidase inhibitors/甲型糖苷酶*制剂抑**，Amylin analogues/胰淀素类似物，Amylin创始人明星企业家Howard Greene和Pramlintide/普兰林肽曲折的研发故事，Amylin Pharmaceuticals后续发展和董事会席位争夺大战，Sulfonylureas/硫酰基尿素类药物，Glinides/格列奈类药物，Incretin: Glucagon-Like Peptide 1(GLP-1)、Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/肠泌素:升糖素类多肽1、抑胃肽，Glucagon-Like Peptide analogs and agonist/升糖素类多肽类似物和激动剂，DPP-4*制剂抑**，Thiazolidinediones(TZD)/噻唑烷二酮类，及其受体PP ARγ，今天咱们介绍Thiazolidinediones(TZD)/噻唑烷二酮类药物。
一、糖尿病药物总体介绍
正如咱们第一期所说，T1D自身的胰岛细胞被干掉了，所以必须依赖外界给的Insulin/ 胰岛素，而T2D则是起因于Insulin/ 胰岛素抵抗，后来胰岛细胞累挂了之后，也会需要外界注入Insulin/ 胰岛素。所以，治疗糖尿病的药物，绝大部分都是针对T2D，有少数可能同时也对T1D管用。下面咱们介绍的药物，如不特别说明，都是治疗T2D用的。
治疗T2D的原理，围绕着葡萄糖进入人体到被排出体外的流程，大致可以分为下列7种：
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减缓、减少葡萄糖被吸收进入血液
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降低血液中葡萄糖的浓度
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直接促进Insulin/胰岛素分泌
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间接促进Insulin/胰岛素分泌
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提高身体细胞对Insulin/胰岛素的敏感度
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提高身体细胞对葡萄糖的敏感度
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减少肾脏对葡萄糖的重吸收
按照作用的原理，T2D治疗药物大致分为如下10类：
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Biguanides/双胍类(原理1,2和5)
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Alpha-glucosidase inhibitors/甲型糖苷酶*制剂抑**(原理1)
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Amylin analogues/胰淀素类似物(原理1)
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Sulfonylureas/硫酰基尿素类药物(原理3)
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Glinides/格列奈类药物(原理3)
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Incretin: Glucagon-Like Peptide 1(GLP-1)、Gastric Inhibitory Polypeptide(GIP)/肠泌素:升糖素类多肽1、抑胃肽(原理3)
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Glucagon-Like Peptide analogs and agonists/升糖素类多肽类似物和激动剂(原理3)
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DiPeptidyl Peptidase-4(DPP-4) inhibitors/二肽基肽酶-4*制剂抑**(原理4)
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Thiazolidinediones/噻唑烷二酮类(原理6)
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Sodium-glucose transport protein 2(SGLT2) inhibitors/钠-葡萄糖协同转运蛋白2*制剂抑**(原理7)
今天咱们继续介绍原理6的Thiazolidinediones(TZD)/噻唑烷二酮类药物。
二、TZD类药物 研发史和Actos
治疗T2D药物的第九类，叫Thiazolidinediones(TZD)/噻唑烷二酮类，核心原理是提高身体细胞对葡萄糖的敏感度。专业的说，Thiazolidinediones(TZD)/噻唑烷二酮类是一种Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma (PPAR-γ) agonist/过氧化物酶体增殖物活化受体γ激动剂。
在前两期弄清楚了上述基本概念之后，今天咱们来看看Thiazolidinediones(TZD)/噻唑烷二酮类的研发历史和最成功的一款，Pioglitazone/吡格列酮/Actos/艾妥糖。
正如上期所说，TZD/噻唑烷二酮类的原理，在研发的时候完全不知道，反而是该类药物的大获成功，推动了人们对PPAR受体的研究。
TZD/噻唑烷二酮类的起源，来自于一种古老的降脂药Fibrate/贝特类降脂药物。这是一类具有下图绿框中结构的药物，
能够降低血脂，最早在20世纪30年代就开始被使用。而图中的Clofibrate/氯贝特，是首个正式获批的贝特类降脂药物，由Imperial Chemical Industries(ICI)于1963年推出。
那么贝特类降脂的原理是什么呢？后来在20世纪 90年代经研究发现，它们能激活PPAR α，促进对脂肪的代谢，从而达到降血脂的效果——你说巧不巧！
等等，拓哥，咱不是在讲降糖吗，怎么突然溜到降脂去了呀？哈哈，没有偏题噢，药物研发有时就是这么阴差阳错~
20世纪7 0年代末，日本药改，加强知识产权保护，创新药变成暴利行业，老牌药企Takeda也大力研发创新，其中的一个项目，就是想改进Clofibrate/氯贝特，来一个更高级的降脂药物。
于是几经修改和实验，由Clofibrate/氯贝特得到了AL-294，在著名的糖尿病动物模型KK小鼠上，发现有降糖效果，又进一步改进得到了AL-321！注意，咱们的主角，Thiazolidinediones(TZD)/噻唑烷二酮标志性的五环，出现在了AL-321右部蓝框当中~
AL-321比AL-294略优，于是人们进一步改造AL-321左边的基团，得到了第一个正式被发布的Thiazolidinediones(TZD)/噻唑烷二酮——ADD-3878/Ciglitazone/环格列酮。
1982年，Takeda的科学家在日本的学术杂志Chemical and Pharmaceutical Bulletin上发表了ADD-3878/Ciglitazone/环格列酮在KK小鼠上的实验结果，百里挑一，同时能降糖、降脂。
从该实验，人们发现Thiazolidinediones(TZD)/噻唑烷二酮类药物不会造成低血糖，跟当时的糖尿病药物Insulin/胰岛素和Sulfonylureas/硫酰基尿素类 药物相比有显著优势，就此奠定了Thiazolidinediones(TZD)/噻唑烷二酮类的江湖地位。
对ADD-3878/Ciglitazone/环格列酮进一步优化以降低毒性之后，Takeda日后的王牌ADD-4833/ Pioglitazone/吡格列酮/Actos/艾妥糖终于出炉，被送入临床开发！
不过，虽然Takeda率先发现Thiazolidinediones(TZD)/噻唑烷二酮类，开发上却被日本同行Daiichi Sankyo推出的Troglitazone/曲格列酮/Rezulin/瑞泽林反超——后者1983年注册专利，1997年获得FDA批准。
关于后者的故事，下期咱们会详细介绍，这里大家只要知道它争议极大，最终被退市就好了——率先研究不一定率先获批，率先获批也不一定就商业成功，欢迎来到黑天鹅满天飞的制药研发世界！~
继续说ADD-4833/ Pioglitazone/吡格列酮/Actos/艾妥糖，虽然临床实验慢了点，但也在1999年获FDA批准上市，销售表现出色，头两个月就卖了48M$。
这里，要额外补充一点背景，Takeda自从1977年做创新药起，就和Abbott联合设立了Takeda Abbott Pharmaceuticals，简称TAP Pharmaceuticals，基本模式就是Takeda研发新药的北美销售，由TAP代理，双方55分账，这个模式成功了两个药：治疗前列腺癌的Lupron和Heartburn/烧心的Prevacid。
但是在Pioglitazone/吡格列酮/Actos/艾妥糖获批前的1997年，Takeda没有续约给予Abbott"right of first refusal to distribute Takeda's new drugs/代理销售Takeda药品的优先拒绝权"，然后1998年，又设立了完全独立的北美销售公司Takeda Pharmaceuticals America, Inc.。
等Pioglitazone/吡格列酮/Actos/艾妥糖获批后，就由上述新成立的美国公司和糖尿病老炮Eli Lilly负责联合销售(2006年之后完全归Takeda)，不再分Abbott一半。
事实证明，这个决策是极其英明的，因为Pioglitazone/吡格列酮/Actos/艾妥糖迅速成长为Takeda当家花旦，最高收入4.4B$，而且主要来自美国(04年之前没找到具体数据，大家凑合看看)。
这也是Takeda成功转型成为国际大药厂的标志。
不过Pioglitazone/吡格列酮/Actos/艾妥糖也绝非顺风顺水，除了Thiazolidinediones(TZD)/噻唑烷二酮类共有的增重、水肿、增大心脏病风险等副作用外，2011年 FDA提示又其有Bladder cancer/膀胱癌风险(据说用药超过2年，风险会增加40%)，这也是2011年Actos销售额掉头向下的原因。
2012年，Pioglitazone/吡格列酮/Actos/艾妥糖专利过期，仿制药纷纷上市，
其数据也永远消失在了Takeda的年报当中。
而随后指控Takeda和Eli Lilly刻意隐瞒Bladder cancer/膀胱癌风险的诉讼，让两家公司一头包，一度号称要赔9B$，最终2015年协议赔了2.4B$。
不过，总的来说，Pioglitazone/吡格列酮/Actos/艾妥糖还是算最风光的Thiazolidinediones(TZD)/噻唑烷二酮类药物，比起另外两位也被FDA批准过的同仁Troglitazone/曲格列酮/Rezulin/瑞泽林和Rosiglitazone/罗格列酮/Avandia/安糖健，命运要好得多！欲知后事如何，咱们下期继续！
今天就到这儿啦！
朋友们，下周见！
颜色小密码
紫色：非主题公司、非主题机构、疾病名称
红色：年份、重要事件、强调内容
橙色：药品名称、生物术语
酱色：职位名称
当然，限于颜色选择，有时候会有一些小的例外，比如CIBA和Sandoz。另外，这个系统也会继续进化完善~
昂，亲，您竟然翻到底了！
那拓推荐一套我觉得很棒的书吧，李晓鹏博士的“从黄河文明到'一带一路'”——学中国历史，这一套就够了~