转自《肿瘤瞭望》

1、Publication Number：PD2-04——MONALEESA-7研究更新（OS）

Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-7 trial of pre- or perimenopausal patients with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib

研究简介

MONALEESA-7（NCT02278120）旨在观察HR+/HER2-绝经前或围绝经期晚期乳腺癌患者CDK4/6*制剂抑**（Ribociclib）联合内分泌治疗与单纯内分泌治疗的疗效及安全性。该研究入组672例HR+/HER2-绝经前或围绝经期晚期乳腺癌患者，按1：1随机接受Ribociclib或安慰剂+戈舍瑞林+NSAI（来曲唑或阿那曲唑）/他莫昔芬，允许在（新）辅助治疗中接受内分泌治疗或在晚期疾病中接受≤1线化疗。

2019年发表在《新英格兰医学杂志》结果显示，在内分泌治疗基础上加用Ribociclib与单纯内分泌治疗相比总生存期（OS）显著改善，联合组中位OS未达到，单纯内分泌治疗组为40.9月，降低29%绝经前或围绝经期晚期乳腺癌患者死亡风险，HR=0.71（95%CI：0.54～0.95；P=0.00973）。

今年SABCS公布更新OS数据，还评估治疗进展后的研究终点无进展生存期2（PFS2），至首次化疗时间和无化疗生存期。截止至2020年6月29日，在上次报告随访时间增加20个月的基础上，中位随访时间达53.5月，Ribociclib联合内分泌治疗组与安慰剂联合内分泌治疗组相比仍具有OS获益，中位OS分别为58.7月和48.0月（HR=0.76，95%CI：0.61～0.96）。

在接受NSAI患者中，Ribociclib联合NSAI相对于安慰剂联合NSAI观察到相似的OS获益，中位OS分别为58.7月vs 47.7月（HR 0.80，95%CI：0.62～1.04）。亚组分析显示生存获益与ITT人群一致。在停止治疗患者中，Ribociclib联合内分泌治疗组与安慰剂联合内分泌治疗组分别有77.3%和78.1%接受后续抗肿瘤治疗，12.9%和26.1%患者后续接受CDK4/6*制剂抑**治疗。

ITT人群中，Ribociclib联合内分泌治疗组与安慰剂联合内分泌治疗组中位至首次化疗时间分别为50.9月和36.8月（HR=0.694，95%CI：0.556～0.867），中位无化疗生存期分别为42.4月和26.4月（HR=0.666，95%CI：0.550～0.808）。后线治疗PFS2分别为44.2月和31.0月（HR=0.683，95%CI：0.560～0.834）。

专家点评

MONALEESA-7是全球第一个大型随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，比较CDK4/6*制剂抑**（Ribociclib）联合内分泌治疗与单纯内分泌治疗在绝经前或围绝经期患者的疗效及安全性。既往研究结果显示，在卵巢功能抑制联合内分泌治疗基础上加用Ribociclib与单纯内分泌治疗比较，主要终点PFS显著获益，联合组中位PFS达到23.8月，高于单纯内分泌治疗组13.0月（HR=0.553；95%CI：0.441～0.694；P＜0.0001）。2019年《新英格兰医学杂志》进一步报道OS结果，联合组中位OS未达到，单纯内分泌组为40.9月（HR=0.71；95%CI：0.54～0.95；P=0.00973），P值具有统计学差异。随着随访时间的延长，已经达到中位OS观察终点，仍可以看到CDK4/6*制剂抑**联合内分泌治疗的OS获益，联合组中位OS达到58.7月，相较于单纯内分泌组（48.0月）延长10.7月（HR=0.76，95%CI：0.61～0.96）。

这项研究给予临床的启示：第一，对于生物学行为、对治疗反应与绝经后人群并不相同的绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，通过卵巢功能抑制的方法，可以接受与绝经后患者相同的推荐优选治疗方案，同时发现这部分患者接受CDK4/6*制剂抑**治疗的获益幅度优于绝经后人群。第二，CDK4/6*制剂抑**联合内分泌治疗推迟绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌至首次化疗时间和无化疗生存期，中位时间分别为50.9月和42.4月。提示对于绝经前或围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌，更适合于接受CDK4/6*制剂抑**联合内分泌治疗，而延迟化疗，不仅带来总生存的延长，还可以进一步提高患者的生活质量。

2、Publication Number：PD2-07——BYLieve研究更新（队列B）

Alpelisib + letrozole in patients with PIK3CA-mutated, hormone-receptor positive (HR+), human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) previously treated with a cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i) + fulvestrant: BYLieve study results

研究简介

BYLieve（NCT03056755）是一项正在进行的多中心、开放标签、3队列、非对照Ⅱ期临床研究，旨在评估Alpelisib+氟维司群或芳香化酶*制剂抑**（AI）治疗伴有PIK3CA突变且既往接受CDK4/6*制剂抑**出现疾病进展HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床研究。所有患者分为3个队列，分别为队列A：既往接受CDK4/6*制剂抑**联合AI组；队列B：CDK4/6*制剂抑**联合氟维司群组；队列C：系统化疗或内分泌治疗组（目前正在随访中），每个队列至少招募112例经中心实验室确认PIK3CA突变患者。主要终点是根据RECIST1.1评价标准，在6个月时存活且无疾病进展患者比例，对每个队列分别进行评估，如果95%CI下限＞30%则为达到主要研究终点。

在今年ASCO大会上，报道队列A（先前接受CDK4/6*制剂抑**联合AI组）研究结果，中位随访11.7月，在6个月时无疾病进展患者比例为50.4%（n=61，95%CI：41.2%～59.6%）。中位无进展生存期（mPFS）为7.3 月（n=72，95%CI：5.6～8.3）。

时隔7个月，在今年SABCS大会上进一步报告队列B研究结果，对于CDK4/6*制剂抑**联合氟维司群治疗出现耐药且伴有PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者，接受Alpelisib联合来曲唑治疗的疗效评价。共入组126例先前接受CDK4/6*制剂抑**联合氟维司群治疗患者，115例患者经中心实验室确认存在PIK3CA突变，其中58例（46.0%）患者接受过≥2线晚期治疗，103例（81.7%）患者既往AI治疗失败。中位随访时间为15月，研究达到队列B主要终点，6个月时无疾病进展患者比例为46.1%（95%CI：36.8%～55.6%），中位PFS为5.7月（95%CI：4.5～7.2）。

最常见的全等级AE（≥25%）为腹泻（67.5%），高血糖（63.5%），恶心（54.8%），食欲下降（44.4%），口腔炎（34.1%），疲劳（31.0%），皮疹（31.0%）和呕吐（24.6%）。最常见的≥3级不良事件包括高血糖（25.4%），皮疹（9.5%）和斑丘疹（7.9%）。导致停药的不良事件发生率为14.3%（n=18）；导致停药的最常见AE是皮疹（4例患者，占3.2%，包括斑丘疹），疲劳和腹泻（3例患者，各占2.4%）。

专家点评

约40%HR+/HER2-晚期乳腺癌患者会发生PIK3CA突变，可能导致内分泌治疗耐药。PI3K*制剂抑**是继mTOR*制剂抑**、CDK4/6*制剂抑**上市后第三大应用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的靶向治疗药物。SOLAR-1研究已经证实PI3Kα选择性*制剂抑**Alpelisib联合氟维司群可以延长AI耐药的PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌PFS，且在既往接受过CDK4/6*制剂抑**治疗后出现PIK3CA突变的患者中应用PI3K*制剂抑**有获益趋势。BYLieve研究是一项探讨伴有PIK3CA突变且既往CDK4/6*制剂抑**耐药人群后线治疗方案选择的3队列、非对照Ⅱ期临床研究。队列A的研究结果告诉我们，伴有PIK3CA突变的晚期乳腺癌先前接受CDK4/6*制剂抑**联合AI进展后，选择Alpelisib联合氟维司群治疗有效。目前公布的队列B结果提示，对于先前接受CDK4/6*制剂抑**联合氟维司群进展伴有PIK3CA突变的患者，Alpelisib联合来曲唑治疗仍然有效，6个月时无疾病进展患者比例为46.1%，中位PFS为5.7月。

基于BYLieve研究结果给予临床提示：第一，多项临床指南推荐CDK4/6*制剂抑**联合内分泌治疗成为HR+/HER2-乳腺癌晚期一线标准治疗，在疾病出现进展后晚期二线治疗应首先检测是否存在PIK3CA突变，对于出现突变且适合应用内分泌治疗的患者选用PI3K*制剂抑**联合内分泌治疗是优选治疗策略。第二，Alpelisib不良反应与已知不良反应相一致，值得我们关注的是，腹泻、高血糖等不良反应发生比例较高，如何提高患者的耐受性和依从性从而保证疗效持续成为下一步关注的方向。