近年来，儿童性早熟相关报道屡见不鲜，其发生机制复杂，原因多种多样，令家长们担忧。在日常生活中，家长一定要避免孩子接触诱发因素，若发现可疑征象及时就诊。在2022内分泌代谢疾病前沿进展高峰论坛上，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）内分泌科叶山东教授就如何诊断和治疗儿童性早熟进行了专业讲解。
性早熟的定义及影响因素
女孩在8岁以前、男孩在9岁以前呈现性发育征象，即为性早熟。不明原因的下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）提前发动造成的性发育提前，称为特发性真性性早熟。
HPGA决定和调节性腺发育。下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），经血液运送到垂体前叶，垂体前叶再分泌促性腺激素，即卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。FSH促进女性卵泡发育成熟及分泌雌激素，促进男性精子生成。LH促进女性卵巢排卵和黄体生成，以及促进雌激素和孕激素的分泌；LH还可促进男性*丸睾**间质细胞增生，分泌雄激素（睾酮）。种族、遗传史、出生时低体重、超重或肥胖、性激素、污染物、生活水平提高等均影响性腺发育，可能导致性早熟发生。
性早熟的分类及病因
性早熟可分为中枢性（GnRH依赖性，真性）和外周性（非GnRH依赖性，假性）两大类（图1）。中枢性性早熟（CPP）的病因包括特发性、下丘脑垂体病变（错构瘤、神经母细胞瘤、松果体病等，感染、外伤、头颅化疗、放疗等）、先天畸形（脑积水、蛛网膜囊肿、中隔-视中隔发育不全、鞍上囊肿等）以及其他[原发性甲状腺功能减低症、肿瘤（分泌LH的腺瘤、星形细胞瘤、胶质瘤等）]。外周性性早熟的病因包括肾上腺疾病（肾上腺皮质增生症、肾上腺瘤/癌等）、性腺肿瘤（卵巢颗粒-泡膜细胞瘤、畸胎瘤、*丸睾**间质细胞瘤等）、外源性（含雌激素药物、食物、化妆品等）以及其他（McCune-Albright综合征、肝胚细胞癌等）。
图1. 性早熟的分类
CPP 具有与正常青春发育类同的HPGA发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟。由下丘脑提前分泌和释放GnRH，激活垂体分泌促性腺激素使性腺发育并分泌性激素，从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现。女孩以ICPP多见，占CPP的80%~90%以上；而男孩则相反，80%以上是器质性的。 不完全性CPP 是CPP的特殊类型，指患儿有第二性征的早现。其控制机制也在于HPGA的发动，但其性征发育呈自限性。最常见的类型为单纯性乳房早发育。若发生于2岁以下的女孩，可能是由于下丘脑-性腺轴处于生理性活跃状态，又称为“小青春期”。 外周性性早熟 缘于各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早现，不具有完整的性发育程序性过程。早现的第二性征与患儿原性别相同时称为同性性早熟，与原性别相反时称为异性性早熟（图2）。
图2. 女孩和男孩外周性性早熟的病因
性早熟的诊断
01 临床特征
CPP： 第二性征提前出现（符合定义的年龄），并按照正常发育程序进展。女孩会出现乳房发育，阴毛发育，一般在乳房开始发育2年后初潮呈现。男孩会出现*丸睾**和阴茎增大，阴毛发育，一般在*丸睾**开始增大后2年出现变声和遗精。患者有性腺发育依据，女孩按B超影像判断，男孩*丸睾**容积≥4 ml。发育过程中呈现身高增长突增。促性腺激素升高至青春期水平。可有骨龄提前，但无诊断特异性。不完全性CPP最常见为单纯性乳房早发育而不呈现其他第二性征，乳晕无着色，呈非进行性自限性病程，乳房多在数月后自然消退。
外周性性早熟： 第二性征提前出现（符合定义的年龄），性征发育不按正常发育程序进展，性腺大小及促性腺激素在青春前期水平。
02 诊断流程和辅助检查
除按临床特征初步判断外，确定CPP或外周性性早熟还需进行以下辅助检查：
基础性激素测定
LH有筛查意义，如<0.1 IU/L提示未有中枢性青春发动，>3.0~5.0 IU/L可肯定已有中枢性发动。凭基础值不能确诊时需进行激发试验。2019年GnRH类似物（GnRHa）应用国际共识提出，LH基础值>0.83 IU/L，可明确为青春期水平的LH基础值，0.3~0.83 IU/L则认为是青春期前和青春期的重叠区间。β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）和甲胎蛋白（AFP）应当纳入基本筛查，是诊断分泌HCG生殖细胞瘤的重要线索。雌激素、睾酮、17-羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮和雄烯二酮测定有辅助诊断意义。
GnRH激发试验
以GnRH 2.5~3.0 μg/kg（最大剂量100 μg）皮下或静脉注射，注射0、30、60和90 min测定血清LH和FSH水平。如用化学发光法测定，激发峰值LH>5.0 IU/L是判断真性性早熟发育界点，同时LH/FSH比值>0.6时可诊断为CPP。目前认为激发后30~60 min单次的激发值达到以上标准也可诊断。如激发峰值以FSH升高为主，LH/FSH比值低下，结合临床可能是单纯性乳房早发育或CPP的早期，后者需定期随访，必要时重复检查。
卵巢、子宫和*丸睾**B超
单侧卵巢容积≥1~3 ml，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，可认为卵巢已进入青春发育状态。子宫长度>3.4~4 cm可认为已进入青春发育状态，可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。男孩*丸睾**容积≥4 ml。单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据。
骨龄
超过实际年龄≥1岁，是预测成年身高的重要依据，但对鉴别中枢和外周性性早熟无特异性。
CT和MRI检查
诊断CPP后需做脑CT或MRI检查（重点检查鞍区），尤其是以下情况：①确诊为CPP的所有男孩；②6岁以下发病的女孩；③性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者；④年龄越小，影像学异常的可能性越大。
排除其他继发性性早熟
先天性肾上腺皮质增生症： 男孩外周性性早熟的最常见病因，*丸睾**容积不大或*丸睾**容积与阴茎发育水平不一致。血17羟-孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。
McCune-Albright综合征： 多见于女性，Gs基因缺陷，特点包括性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征。可伴垂体、甲状腺和肾上腺异常，可有卵巢单侧囊肿。
家族性男性性早熟（非促性腺依赖性）： LH受体激活突变，呈家族性。2~3岁时出现*丸睾**增大，睾酮水平明显提高，骨龄明显增速。
原发性甲状腺功能减低： 分泌TSH的细胞与分泌PRL、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH同时也促进LH、FSH分泌。FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，甲减时增高的TSH可有类FSH样作用，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。
排除不完全性性早熟
不完全性性早熟仅单纯乳房早发育，不伴其他性发育征象（生长速度、骨龄、阴道出血），约15%左右会发展成CPP。需追踪调查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展。
性早熟的治疗
01 CPP
治疗目的是抑制提前的性发育进程，延缓骨骼过快成熟，改善最终成年身高，避免心理行为问题，但并非所有ICPP都需要治疗。治疗药物是GnRH。
快进展型性早熟是指8岁后发育，进程迅速，每个Tanner分期短（6个月）。生长速度明显加快，骨龄明显增加，且短期内生长速度超过骨龄增加速度。骨骼早愈合会最终导致成年身高较矮。可能需按性早熟方案处理。慢进展型性早熟是指7~8岁发育，进程及骨龄缓慢，线性生长好。其处理需坚持随访，必要时每半年复查骨龄，发现异常及时干预。
GnRH治疗的机制：GnRH与垂体前叶促性腺细胞的GnRHa受体结合，最初使LH和FSH一过性分泌明显增加（“点火效应”），然后受体下调，抑制垂体-性腺轴，LH、FSH和性腺激素分泌被抑制，从而抑制性发育进程，延迟骨龄。待“药物性性腺切除”停药后，HPGA功能可恢复正常（暂时且可逆）。
以改善成年身高为目的的应用指征：①骨龄≥年龄2岁，但需女孩骨龄≤11.5岁，男孩骨龄≤12.5岁者；②预测成年身高：女孩<150 cm，男孩<160 cm；③以骨龄判断的身高标准差（SDS）<-2 SD（按正常人群参照值或遗传靶身高判断）；④发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长>1。不需治疗的指征：①性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）而对成年身高影响不显著者；②骨龄虽提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受损者；③对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估，及时调整治疗方案。几种GnRHa制剂及特点以及剂量见表1~2。
表1. 几种GnRHa制剂及特点
表2. 几种主要GnRHa制剂及剂量
GnRHa是当前主要治疗选择，目前常用制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林的缓释剂。GnRHa首剂80~100 μg/kg，最大量3.75 mg；其后每4周注射1次。体重≥30 kg者，曲普瑞林每4周肌注3~3.75 mg；也可直接给予每月3.75 mg，无需按体重计算剂量。已有初潮者首剂后2周宜强化1次。治疗有效指标包括生长速率正常或下降、乳腺组织回缩或未继续增大、男孩*丸睾**容积减少或未继续增大、骨龄进展延缓、HPGA处于受抑制状态。
治疗过程中每3~6个月测量身高及性征发育状况。首剂3~6个月末，复查GnRH激发试验，LH峰值在青春前期水平提示剂量合适。其后对女孩需定期复查基础血清雌二醇和子宫、卵巢B超；男孩需复查基础血清睾酮以判断性腺轴功能抑制状况。每半年复查骨龄1次，结合身高增长，预测成年身高改善情况。以改善成年身高为的目的疗程至少2年。停针时间由患者和家人的愿望及医师共同决定，明显生长减速（<4 cm/年）可停针。一般建议在年龄11岁或骨龄12岁时停药。
在安全性方面，GnRHa治疗患者偶尔出现皮疹、潮红、头痛，但通常短暂轻微，不影响治疗。10%~15%出现局部反应，过敏反应非常罕见。部分患儿首次应用GnRHa治疗3~7天后可出现少量阴道出血，与GnRHa的“点火效应”导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关。长期治疗安全性良好。单纯性乳房早发育多呈自限病程，一般不需药物治疗，但需强调定期随访，小部分患儿可能转化为CPP。不推荐常规联合应用重组人生长激素，尤其女孩骨龄>12岁、男孩骨龄>14岁者。有中枢器质性病变的CPP患者应行相应病因治疗。错构瘤、蛛网膜下腔囊肿，如无颅压增高或其他中枢神经系统表现者，不需手术，仍按ICPP药物治疗方案治疗。GnRHa治疗的远期安全性见表3。
表3. GnRHa治疗的远期安全性
02 外周性性早熟
按不同病因分别处理，如各类肿瘤的手术治疗、先天性肾上腺皮质增生症予以皮质醇替代治疗等。
专家简介
叶山东 教授 中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）
一级主任医师，教授，博士生导师，中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）内分泌科主任。
中华医学会糖尿病学分会委员，安徽省医学会糖尿病学分会主任委员，曾先后任安徽省医学会内科学分会以及内分泌学分会主任委员。
主编专著7部，第一或通讯作者发表医学论文500余篇。主持获安徽省自然科学二等奖1项，安徽省科学技术进步二等奖项2项。