免疫检查点*制剂抑**已应用于多种恶性肿瘤的治疗。免疫检查点*制剂抑**会引起免疫相关不良反应，其中皮肤不良反应是常见的不良反应之一。皮肤不良反应最常表现为斑丘疹和瘙痒。严重的皮肤不良反应包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等。
1.斑丘疹
NCCN免疫相关毒性反应管理指南（2021年第1版）将斑丘疹的严重程度分为轻度（1级）、中度（2级）和重度（3级-4级）。CSCO免疫检查点*制剂抑**相关的毒性管理指南按照常见不良事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE4.0）将斑丘疹分为3级。ESMO免疫治疗的毒性指南将皮疹分为4级。ESMO指南提出，当皮疹面积定义30%时，皮疹分级为3级是否合适。当皮疹尽管弥漫但程度较轻时，分为2级更合适。对于2级的皮疹，ESMO指南推荐继续使用ICIs，而NCCN指南和CSCO指南建议可以考虑暂停ICIs。因此，对于弥漫但程度较轻的皮疹，ESMO指南更倾向于继续使用ICIs。NCCN指南对于系统使用糖皮质激素的患者，在症状改善至≤1级后，4周-6周逐步减量停药，推荐的治疗疗程比ESMO指南稍长。需要注意的是，斑丘疹可能是其他免疫相关皮肤不良反应的早期表现，如苔藓样反应、银屑病、大疱性类天疱疮等。因此对于不典型的、严重的、持续反复的皮疹，需要行进一步的检查，特别是皮肤活检。
2.瘙痒
瘙痒也是ICIs引起的最常见的不良反应之一。荟萃分析显示纳武利尤单抗和帕博利珠单抗引起的所有级别的瘙痒发生率为13%-20%。在ipilimumab和联合使用时发生率更高，在抗PD-L1单抗的治疗中发生率略低。瘙痒可以与皮疹同时存在，也可以出现在皮肤外观正常的患者中。NCCN指南和CSCO指南将瘙痒分为3级。文献报道阿瑞匹坦（80 mg，每日1次，服用5 d）治疗纳武利尤单抗引起的难治性瘙痒。
3.苔藓样皮炎
苔藓样皮炎可在治疗后数周至数月后出现。临床上可表现为脓疱、丘疹和斑块。病理上可表现为带状淋巴细胞浸润、角化过度、颗粒层和棘层增厚、角化不良，可伴有明显的表皮增生；也可表现为角化不全、海绵状水肿、皮肤附属器/血管周围炎症和嗜酸性粒细胞浸润。治疗主要是局部外用糖皮质激素，少数情况需要口服糖皮质激素、光疗和维生素A。
4.银屑病
在ICIs治疗过程中可出现银屑病病情加重或是新发银屑病，新发的银屑病常在用药数月后出现，掌跖和头皮都可能受累，可伴有银屑病关节炎。常见斑块型银屑病，可同时出现点滴型银屑病、掌跖银屑病或掌跖脓疱病。治疗上，可以局部使用糖皮质激素、光疗、口服维生素A、全身应用糖皮质激素。对伴有银屑病关节炎的患者，可以考虑使用甲氨蝶呤、全身糖皮质激素。
5.白癜风
白癜风多数发生在使用ICIs的黑色素瘤患者中，但偶尔也有其他肿瘤的报道。荟萃分析显示帕博利珠单抗和纳武利尤单抗使用过程中发生率分别为8.3%和7.5%。免疫治疗相关的白癜风可能与黑色素瘤细胞和正常黑色素细胞共有的抗原交叉反应相关。白癜风多数发生在治疗后的数月，常见的为双侧对称分布。白癜风样皮疹在治疗停止后仍会持续。在黑色素瘤治疗中，白癜风可能是疗效好的预测因子。有个案报道，白癜风的再色素化与黑色素瘤复发相关。
6.皮肤毛细血管增生症（CCEP）
在卡瑞利珠单抗（camrelizumab）治疗原发性肝癌中出现CCEP，单药使用发病率为77.1%，多见于颜面部和体表皮肤，未见发生于呼吸道和消化道黏膜的病例。卡瑞利珠单抗单药引发CCEP患者客观有效率较高。卡瑞利珠单抗与阿帕替尼或FOLFOX4化疗方案（奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶）联合使用能够降低CCEP发生率。CCEP的病理可表现为真皮层内薄壁血管呈簇状增生，血管充血扩张，见灶性伴血栓形成趋势。处理上主要以局部治疗防治感染，必要时可考虑激光、外科切除；伴有感染时暂停ICIs，并行抗感染治疗。
7.Stevens-Johnson综合征
Stevens-Johnson综合征是重症多形红斑型药疹。临床上表现为非特异性斑丘疹、水疱、表皮坏死剥脱，主要累及躯干，可出现黏膜和生殖器溃疡。可伴有发热、咽痛、关节痛或腹痛。病理显示为角质形成细胞凋亡，真皮淋巴细胞浸润和表皮分离，真表皮交界处及病灶处皮下有CD8+ T细胞浸润及坏死角质形成细胞。免疫组化：浸润的T细胞为CD8+ T细胞且表达PD-1。同时在T细胞浸润部位的皮肤角质形成细胞表达有P D -L 1。出现Stevens-Johnson综合征需要永久停用ICIs，并请皮肤科急会诊，予泼尼松/甲基强的松龙1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，静脉免疫球蛋白治疗。
8.TEN
临床表现为广泛的红斑、水疱、大疱、表皮坏死、松解、剥脱，表皮松解或剥脱的面积≥全身体表面积的30%，伴有全身中毒症状和黏膜受累。病理表现为界面皮炎，真表皮交界处T淋巴细胞浸润和角质形成细胞凋亡以及表皮坏死伴少量T淋巴细胞浸润。免疫组化显示少量散在的淋巴细胞PD-L1染色阳性，表皮极少表达，主要集中在基底层角质形成细胞和黑色素细胞。治疗上需采用糖皮质激素和静脉免疫球蛋白。中毒性表皮坏死松解症死亡率高。
9.药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状（DRESS）
表现为泛发性红斑，嗜酸粒细胞增多，很多累及肝脏，出现转氨酶升高。治疗上主要采用全身糖皮质激素。
10.大疱性类天疱疮（BP）
ICIs治疗可引起免疫相关的BP，或者可以使之前存在的BP加重。BP可在ICIs治疗后快速发生，也可在治疗数月后发生。前期可表现为瘙痒和非特异性斑丘疹，黏膜受累少见。出现BP的患者需要停用ICIs。治疗上可使用局部或全身皮质类固醇。也有文献报道使用利妥昔单抗和奥马珠单抗。
对于斑丘疹或者瘙痒，在症状恢复至≤1级时，可以考虑再次使用ICIs。但是对于出现严重的威胁生命的水疱性疾病，如Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症和DRESS，永久停用ICIs。