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本期作者：徐达
HER-2(Human epidermal growth factor receptor 2 gene ERBB2) 是ERBB家族的成员，我们常说的EGFR也是其中的成员之一。HER-2基因定位于染色体17q12-21.32上，编码相对分子质量为185000的跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶活性。HER-2在乳腺癌、胃癌中表达率较高，目前已经成为这两种肿瘤有效的治疗靶点。当受到外界刺激时，HER-2会与ERBB家族的其他成员形成异二聚体，引起细胞内的酪氨酸激酶磷酸化，刺激下游的PI3K-AKT途径、RAS-MAPK途径等，促进细胞增殖和迁移。
HER-2：在结直肠癌中表达率低
抗HER-2治疗在乳腺癌和胃癌中获得的巨大成功，使人们开始了对结直肠癌中HER-2的研究。但HER-2在结直肠癌中的低表达的现实，却比较令人失望。从文献回顾的结果来看，转移性肠癌（mCRC）中患者阳性率2-4%，RAS野生型患者中阳性率5-6%；而且HER-2阳性与KRAS突变基本不会同时出现，此外文献研究还发现，RAS野生型mCRC患者HER-2阳性表达，抗-EGFR治疗效果不佳。在一项入组多项大宗临床试验患者的回顾研究的结果来看，IV期肠癌的HER-2表达率约2.1%，显著高于 II–III期肠癌（ 0.2%）；RAS野生型mCRC中HER-2阳性表达率为 5.2% ，显著高于突变型（1.0%）。（图1）。
图 1
抗HER2与结直肠癌：艰难前行
由于这个现实，既往很多的临床研究都以失败告终。早在2003年，ASCO发言的一项临床试验，就研究了FOLFOX＋ 曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗初始治疗失败的mCRC。但该试验还是结果失败告终：有效率低，且生存没有获益。但该研究除了样本量不足外，最大问题就是没有进行HER-2检测，而且缺乏HER-2在结直肠癌中的检测标准。因此，在2004年的美国学者进行的一项研究中，专门对患者进行了HER-2的检测，并针对HER-2表达阳性的mCRC患者进行抗HER-2治疗。尽管研究由于没有达到入组17例患者的计划而被提前终止，但在入组的9例HER-2阳性患者中，有7例患者存在影像学可评价病灶，5例PR（71.4%）。因此研究认为，HER-2在转移性肠癌中阳性表达率的确很低，尽管证据显示对部分患者有效，但期功能仍需要进一步探索。（图2）。
图 2
之前研究的失败没有让意大利的研究团队灰心。来自米兰、帕多瓦、皮埃蒙特等多个肿瘤中心的学者，从2011年就开始了针对于HER-2在结直肠癌中的基础和临床研究。经过大量的前期的分子机制研究，PDX动物模型研究，药敏试验，最终他们认为抗HER-2治疗在结直肠癌中是可行的。并在2012年8月开始了这项名为“HERACLES” (HER-2 Amplification for Colo-rectaL cancer Enhanced Stratification)的临床试验，结果发布在2016年4月的柳叶刀（肿瘤学）杂志上。（图3）。
图 3
抗HER2与结直肠癌：柳暗花明
HERACLES研究的研究对象为HER-2阳性且KRAS外显子2野生型的 mCRC患者。治疗方案为：曲妥珠单抗（T）联合拉帕替尼（L）。入组标准：经标准治疗失败，且HER-2+［>50%的细胞IHC3+或2+，同时FISH阳性（HER-2：CEP17＞2）］的mCRC患者。给药方案：拉帕替尼口服给药，每日1次；曲妥珠单抗静脉给药，每周一次，均为标准剂量，21天1周期。每8周评效一次。研究终点：ORR；预计研究观察到的阳性客观缓解（ORs）为6/27（α=0.05；β=85%；H1=30%）。（图4）。
图 4
结果显示，截至2015年1月31日该研究筛选出913例患者，HER-2阳性者44例（4.8%），其中23例符合评价标准：2F/21M，中位年龄63岁。中位既往方案数为5（r=3-8）毒副反应：仅限于2级腹泻、乏力、皮疹（1例3级）。主要研究终点达到：ORs 8/23 （ORR=35%），8例PR的患者中有7例为HER-2 IHC3+，中位疾病进展时间为5.5个月，疗效持续时间为8+、12+、14+、24、32＋、54+和55+周。ORR：35%。（图5）。
图 5
18例患者出现肿瘤缩小：18／23（CR＋PR＋缩小SD）。生存结果显示，HER-2 copy数更高的患者接受抗HER-2治疗后的生存更好。 （图6、7）。
图 6
图 7
研究总结认为，HER-2扩增突变是转移性结直肠癌中，与临床治疗和结局显著相关的一种基因突变。KRAS外显子2（12/13编码区）野生型的mCRC患者中，HER-2扩增突变的几率大约为3-5%。抗HER-2治疗效果与HER-2基因扩增水平有关。抗HER-2治疗可以作为一种新的靶向治疗方法，治疗HER-2阳性的晚期结直肠肿瘤。
后记
后记：无独有偶，HERACLES正是希腊神话中最伟大的英雄，主神宙斯之子。他神勇无比、力大无穷，完成了12项被誉为“不可能完成”的任务。他英明一世，敢于斗争，却最终遭继母赫拉*害迫**，死后升入奥林匹斯圣山，成为大力神，惩恶扬善。研究团队以此“大力神”之名命名该临床实验，可见对这个临床实验以及对整个团队五年来付出所抱有的极大期望。同时，HERACLES的遭遇不正也是与抗HER-2治疗在结直肠癌中的应用的一波三折有些许类似吗。相信，以此为契机和启明灯，抗HER-2治疗在mCRC精准治疗中撕开的这个裂缝，必将为未来mCRC全身治疗基于分子标记物的治疗模式带来更多的契机。
预知HER-2表达与西妥昔单抗治疗的关系，以及HER-2在结直肠癌中表达的更多信息。请听下回分解。
品读之后，
愿享同感。
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作者： 徐达
北大肿瘤肝胆外一
ID：pkucancerhpb
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