皇冠上的钻石 - 嘌呤类药物在炎症性肠病治疗中的地位
翻译及述评丨浙江中医药大学附属第一医院 曹莞婷 范一宏
来源｜医学界消化频道 （CCCF—IBD学习驿站出品）
Enduring Value of Thiopurines for Inflammatory Bowel Disease Therapy
Burton I. Korelitz
文献来源：Dig Dis Sci,2017;62(2):292-293
IBD药物治疗背景和现状
在应用英夫利西(Infliximab, IFX)和其他生物制剂治疗UC之前，免疫*制剂抑** - 硫唑嘌呤(Azathioprine, AZA)和6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine, 6-MP)给UC患者提供了较柳氮磺砒啶(Sulfasalazine, SSZ)、5-氨基水杨酸(5-aminosalicylates, 5-ASA)和肾上腺糖皮质激素(Corticosteroids)更长期的缓解作用 [1]。虽然患者对这两种嘌呤的应答并不迅速，但是一旦应答，它们的作用是持久的。因为生物制剂的疗效（包括应答迅速、不良反应小）已被充分证实，所以它们更利于UC的初始治疗。那么硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤的地位在哪里呢？
通过对生物制剂的经验积累，我们发现并非所有患者对它有良好的反应，更多的患者在初始应答之后出现失应答。而且，在某些病例中，患者使用生物制剂时常并发过敏和其他不良反应，这为嘌呤类药物单独使用提供了更多机会。由于6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤联合生物制剂疗效优于其中单用[2]，且减少生物制剂所导致的血清抗体浓度升高引发的过敏反应，同时促进药物排泄，降低血清药物浓度[3]，因此嘌呤类药物在联用中也有了重要的作用。
临床实验研究—临床用药剂量
在最近一期的《Digestive Diseases and Sciences》中，Prieux-Klotz等[4]研究显示，嘌呤类药物在UC维持缓解治疗中有重要地位，黏膜愈合率为43.7%，组织学愈合率为38%。该项研究中嘌呤类药物的剂量取决于患者的体重，这是6-巯基嘌呤在治疗CD的研究中得到的结果 [1]，虽然之后的研究表明进一步加大巯嘌呤的剂量有利于增加临床应答，包括黏膜愈合。在该项研究中，巯嘌呤最初使用1.5mg/kg的标准剂量，随后根据临床经验调整（根据临床应答和白细胞减少情况确定[5,6]）。在UC和CD临床实践中，适当增大巯嘌呤剂量能够明显促进临床反应并诱导更多缓解，所以以实验方案确定的标准剂量和根据体重给出的6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤的剂量对IBD进行治疗会抑制其潜在的免疫抑制效能[5]。目前还没有一项研究是通过根据调整药物剂量以适应患者实际情况进行的研究方案。
临床实验研究—6-MP VS AZA
然而，在Prieux-Klotz等[4]研究中，80位患者中只有2位使用6-巯基嘌呤治疗，其余78位应用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤之间的差异仍未可知。虽然有研究表明硫唑嘌呤代谢为6-巯基嘌呤的比例约是2:1，但是代谢产物的相对量和疗效仍未被彻底研究。根据经验，对比仅使用硫唑嘌呤治疗IBD的研究，我们发现长期缓解患者中，6-巯基嘌呤的疗效优于硫唑嘌呤[6,7]。
临床实验研究—结局指标
对结局的评估包括临床症状改善、实验室和影像学检查以及内镜下黏膜愈合。诸多IBD研究者已经认识到组织学愈合和内镜黏膜愈合在评估患者对药物完全应答以及缓解的重要性[8,9]。在Prieux-Klotz等研究中，38%的患者达到组织学愈合水平[4]，考虑到参与此结局指标评估的仅有47%的被试者，38%该是达到组织学愈合的最小数值。
述评
尽管该硫嘌类药物研究的目的（探讨6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤固定剂量，6-巯基嘌呤与硫唑嘌呤的差异，相关组织学愈合的完整数据）仍然缺乏解决的方法，但不论嘌呤类药物单用或与生物制剂联合应用，该研究为溃疡性结肠炎长期维持治疗取得获益提供了新的证据[4,7]。
总之，6-巯基嘌呤（6-MP）和硫唑嘌呤（AZA）是用于炎症性肠病（IBD）治疗的主要免疫*制剂抑**。AZA是6-MP的前体，进入人体后转变为6-MP发挥作用。6-MP与AZA在IBD维持缓解治疗中无论是否与生物制剂联用均有良好的地位。多项研究表明，嘌呤与生物制剂联用不仅促进IBD黏膜愈合和深度缓解，且可减少相关不良反应。但是，对于嘌呤类药物的临床实验研究，包括临床用药剂量，6-MP与AZA单用疗效比较以及组织学愈合的完整数据仍然缺乏。未来对嘌呤类药物作用于IBD的药理机制以及不同因素导致嘌呤疗效变化的机制研究仍然是必要的。
参考文献
1. Present DH, Korelitz BI, Wisch N, et al. Treatment of Crohn’s disease with 6-mercaptopurine. N Engl J Med. 1980;302:981–987.
2. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2010;362:1383–1395.
3. Ben-Horin S, Wagerman M, Kopylov U, et al. Addition of an immune-modulator to infliximab therapy eliminates antidrug antibodies in serum and restores clinical response of patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11:444–447.
4. Prieux-Klotz C, Nahon S, Amiot A, et al. Rate and predictors of mucosal healing in ulcerative colitis treated with thiopurines: results of a multicentric cohort study. Dig Dis Sci. (Epub ahead of print). doi:10.1007/s10620-016-4374-0.
5. Adler DJ, Korelitz BI. The therapeutic efficacy of 6-mercaptopurine in refractory ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 1990;85:717–722.
6. Korelitz BI. Expert opinion—experience with 6-mercaptopurine in the treatment of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2013;19:2979–2984.
7. Korelitz BI, Present DH. 6-Mercaptopurine/azathioprine remains an important contributor in managing Crohn’s disease. J Crohn’s Colitis. 2014;8:735–738.
8. Korelitz BI. Mucosal healing as an index of colitis activity: back to histological healing for future indices. Inflamm Bowel Dis. 2010;16:1628–1630.
9. Bryant RV, Burger DC, Delo J, et al. Beyond endoscopic mucosal healing in UC: histological remission better predicts corticosteroid use and hospitalization over 6 years of follow-up. Gut. 2016;65:408–414.
（本文仅作学术交流用途）
编辑及整理：夏璐
译者介绍
曹莞婷，浙江中医药大学2013级中医学（七年制）学生，目前大四本科在读，参与多项院校级课题，并顺利结题。曾任第一临床医学院团委学生科技杂志英文编辑，同时参与19、20期杂志编写。曾获校三好学生，校一等奖、二等奖奖学金。
范一宏，浙江中医药大学附属第一医院消化科工作，医学硕士，主任医师，教授，硕士生导师，中华医学会消化病分会炎症性肠病学组委员、中华医学会消化病分会心身疾病学组委员，中华医学会浙江省分会消化病分会委员，中华医学会浙江省分会炎症性肠病学组副组长，中国中西医结合学会大肠肛门病专业委员会炎症性肠病专家组委员，北京医学奖励基金会炎症性肠病专家委员会委员，浙江省新世纪151第三层次人才，《世界华人消化杂志》编委。
研究方向：炎症性肠病和功能性胃肠病基础和临床研究。主持国基金、省基金各一项，完成省基金一项，负责并完成厅局级项目10余项