2017年ESMO大会上公布了很多重量级的研究，其中胃肠道肿瘤的研究给现有治疗方法带来了很多挑战，新研究也给患者带来更多治疗方案的选择，新的治疗方法也将进一步延长患者的生命，患者可以用较短的治疗时间达到同样的治疗效果等等，这些对患者来说都有十分重要的意义。
下面，就让我们来看一看今年的ESMO大会上的胃肠道肿瘤领域的重磅研究都有哪些？
（1）KEYNOTE-059：派姆单抗（Pembrolizumab，商品名：Keytruda）有望成为此前接受过2线或2线以上治疗的转移性胃癌/胃食管结合部腺癌的治疗新标准。
目前，转移性胃癌/胃食管结合部腺癌三线或三线以上的治疗并没有标准治疗选择，这些患者的肿瘤预期缓解率接近于0，生存时间不到一年。而KEYNOTE-059研究为这类患者开启了一扇窗，用PD-1*制剂抑**-派姆单抗治疗，患者肿瘤可以较大缓解。9月23日，FDA也基于该试验结果批准了，派姆单抗作为肿瘤表达PD-L1的复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗的新标准。
试验设计
KEYNOTE-059分为3个组，其中组1为此前经过2线以上化疗的转移性胃癌患者，人数为259人，这些患者接受派姆单抗单药治疗。派姆单抗剂量为每3周200mg。
疗效
截止2017年4月21日数据结束时，中位随访时间为6个月，客观缓解率为12%，在PD-L1阳性患者中，客观缓解率（ORR）为16%，在PD-L1阴性患者中，客观缓解率（ORR）为6%。
中位缓解持续时间为8.1个月，中位无进展生存期（mPFS）为2个月，中位总生存期（OS）为6个月。
不良反应
3-5级与治疗相关的不良事件发生率为18%，有7例（3%）患者因治疗相关不良事件停药和死亡。
结论
PD-1*制剂抑**-派姆单抗可作为三线或三线以上治疗此前接受过治疗的转移性胃癌/胃食管结合部腺癌的治疗新标准。
（2）法国IDEA：用3个月奥沙利铂/氟尿嘧啶为基础的辅助化疗方案治疗III期结肠癌，患者3年无病生存时间并不比用6个月的差。
III期结肠癌患者术后辅助化疗的标准治疗为含奥沙利铂方案的6个月化疗，但由于奥沙利铂治疗相关的神经毒性随着疗程的延长会逐渐加重，IDEA对3个月疗程的疗效与6个月进行了对比，看缩短III期结肠癌术后辅助化疗疗程以降低化疗相关毒副反应是否可行。
▲ 奥沙利铂
试验设计
IDEA研究汇总了6项随机临床试验（TOSCA，SCOT，IDEA，C80702，HORG，ACHIEVE），纳入了12个国家的12834例III期结肠癌患者。研究按1:1将患者随机分为3个月化疗组和6个月化疗组。化疗方案为FOLFOX或CAPOX或FOLFOX+CAPOX，并对患者按危险程度分为低危患者（也就是早期患者）和高危患者（也就是晚期患者）。主要终点为无疾病生存时间（DFS）。
疗效
①3个月疗程组无病生存率劣于6个月疗程组，分别为74.6% vs. 75.5%；
②FOLFOX 3个月疗程组的DFS时间劣于6个月疗程组，但CAPOX 3个月疗程组的DFS时间却并不劣于6个月疗程组；
③早期（T1-3N1期）结肠癌患者3个月疗程组的DFS时间并不劣于6个月疗程组，所以可以考虑选择3个月疗程的治疗方案；晚期（T4或N2期）结肠癌患者，3个月疗程组的DFS时间劣于6个月疗程组，所以还是选择6个月疗程较好；
④无论FOLFOX或者CAPOX方案，6个月疗程组的2级-3级外周神经毒性都明显高于3个月疗程组。
结论
总之，对于早期结直肠癌患者来说，3个月疗程疗效与6个月相似，但是神经毒性却小了很多，因此可以考虑采用3个月疗程进行治疗。而对于晚期结直肠癌患者来说，3个月疗程的疗效比不上6个月疗程的，因此还是选择6个月疗程较好。
（3）TRICOLORE：S-1＋伊立替康＋贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌，疗效并不比mFOLFOX6或CapeOX联合贝伐单抗方案差。
背景
转移性结直肠癌的标准治疗方案为mFOLFOX6 或 CapeOX 联合贝伐单抗。但是有很多研究表明口服的氟尿嘧啶类药物（如：S-1）+伊立替康（CPT-11）+贝伐单抗疗效也很不错，因此S-1＋CPT-11＋贝伐单抗很有可能取代mFOLFOX6 或 CapeOX 联合贝伐单抗成为转移性结直肠癌的新一线治疗选择。TRICOLORE研究就对S-1＋CPT-11＋贝伐单抗对比mFOLFOX6 或 CapeOX 联合贝伐单抗的疗效进行了比较，结果发现，S-1＋伊立替康＋贝伐单抗，疗效并不比mFOLFOX6或CapeOX联合贝伐单抗差。
▲ 氟尿嘧啶（S-1）
试验设计
研究纳入了487例接受过化疗的转移性结直肠癌患者，随机接受mFOLFOX6 或 CapeOX+贝伐单抗（对照组）或S-1＋CPT-11＋贝伐单抗（试验组）（3周方案：贝伐单抗 7.5 mg/kg, CPT-11 150 mg/m2 d1，S-1 40-60 mg从第一天到第14天一天两次，以21天为一个疗程；4周方案：贝伐单抗 5 mg/kg, CPT-11 100 mg/m2 d1，d15，S-1 40−60 mg 从第一天到第14天一天两次，以28天为一个疗程）治疗。主要研究终点为无进展生存时间（PFS）。患者肿瘤RAS突变情况由样本中心统一进行检测。
疗效
中位无进展生存期（PFS），对照组（常规化疗+贝伐组）为10.8个月，试验组（S-1＋伊立替康＋贝伐组）为14个月。RAS野生型患者中位PFS，对照组为11.6个月，试验组15.9个月。RAS突变型患者中位PFS，对照组为9.3个月，试验组11.3个月。
结论
S-1＋CPT-11＋Bmab治疗转移性结直肠癌，患者PFS并不比mFOLFOX6 或 CapeOX 联合Bmab方案差，可能会成为mCRC的新的一线治疗选择。
（4）AIO-KRK0109：对于转移性结直肠癌患者来说，一线用mFOLFOXIRI+帕尼单抗治疗与用FOLFOXIRI相比，疗效更好。
试验设计
研究共包括两个队列，队列1为不可切除的转移性结直肠癌（mCRC）患者；队列2为转移灶有二次切除机会的mCRC患者。共有96例转移性结直肠癌患者参与研究，这些患者按2:1随机分为两组，A组接受mFOLFOXIRI (奥沙利铂 85mg/m2, 伊立替康150mg/m2, 5-FU 3000mg/m2持续48h, LV 200mg/m2) +帕尼单抗（6mg/kg）治疗，B组接受FOLFOXIRI（奥沙利铂85mg/m2, 伊立替康165mg/m2, 5-FU 3200mg/m2 持续48h, LV 200mg/m2)治疗，均治疗两周。主要研究终点是客观缓解率，次要研究终点为疾病控制率和队列2的二次切除率等。
疗效
客观缓解率（ORR），A组（联合帕尼单抗组）为85.7%，大于B组（单纯化疗组）的54.5%；
疾病控制率（DCR），A组为96.8%，大于B组的78.8%。
队列2中患者的二次切除率，A组为60%，B组为36.4%，提示mFOLFOXIRI联合帕尼单抗可能提高患者接受二次根治手术的机会。
A组和B组肿瘤位于左半结肠者分别为53例（84.1%）和25例（75.8%），肿瘤位于右半结肠者分别为10例（15.9%）和6例（18.2%）。
ORR左半 vs. 右半，A组为90.6% vs. 60.0%；B组为60.0% vs. 50%。A组患者左右半的有效率相差了30%，有显著差异。而B组患者左右半有效率并没有明显差异。
ORR A组vs. B组，左半结肠患者为90.6% vs. 60.0%；右半结肠患者为60.0% vs. 50.0%。左半结肠患者用A组中的治疗方案，效果比B组的好，但是右半结肠患者用A组或B组治疗，效果差别不大。具体如下图所示。
不良反应
3-5级严重不良反应发生率A组和B组分别为45.3%和24.2%。
结论
对于RAS野生型mCRC患者，一线用mFOLFOXIRI +帕尼单抗治疗较FOLFOXIRI治疗，患者肿瘤的缓解率和二次切除率都较高。
（5）PRODIGE 22：高危II、III期结肠癌患者术前采用FOLFOX 4或FOLFOX 4联合西妥昔单抗治疗是可行的。
术前进行新辅助化疗对很多类型的肿瘤患者都有一定的好处，可以缩小患者的肿瘤，便于手术的进行。但是新辅助治疗对结直肠癌患者是否有益目前尚不清楚。PRODIGE 22就对此进行了研究，结果发现，结直肠癌患者术前进行新辅助化疗也是可行的。
试验设计
研究纳入了120例结肠癌患者，患者经腹盆CT扫描后随机分为A、B、C三组，A组（手术+术后辅助化疗组）接受手术治疗及术后6个月的FOLFOX辅助化疗，B组（新辅助化疗组）先接受4周期的新辅助FOLFOX化疗，再接受手术治疗，然后是术后8周期的FOLFOX辅助化疗。C组（新辅助化疗+西妥昔单抗组）为RAS 野生型患者，术前接受FOLFOX联合西妥昔单抗治疗，术后接受FOLFOX化疗。
疗效
A组（手术+术后辅助化疗组）、B组（新辅助化疗组）和C组（新辅助化疗+西妥昔单抗组）病理缓解率分别为7.7% vs 44.2% vs 6.3%。
肿瘤完全切除率，术前治疗组（B组和C组）为95%，对照组为98%。
不良反应
A组、B组和C组严重术后并发症的发生率分别为13.7% vs 8.2% vs 14.3%，没有明显差异。
结论
对于可切除的局部晚期结肠癌患者，术前给予FOLFOX方案新辅助是可行的，肿瘤缩小较多，并且毒性/并发症可接受。
（6）PRODIGE 18：贝伐单抗联合化疗治疗KRAS野生型转移性结直肠癌，患者疾病进展后采用二线化疗联合贝伐单抗，效果比化疗联合西妥昔单抗好。
研究纳入了133例经贝伐单抗＋5-FU＋奥沙利铂或伊立替康治疗后进展的KRAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者，随机分为A组（FOLFIRI 或 mFOLFOX6 联合贝伐单抗）或B组（FOLFIRI 或 mFOLFOX6联合西妥昔单抗）。
疗效
4个月时的无进展生存率，A组（化疗+贝伐组）和B组（化疗+西妥昔组）分别为80.3%和66.7%。
中位无进展生存期（PFS），A组为7.1个月，B组为5.6个月。
中位总生存期（OS），A组为15.8个月，B组为10.4个月。
▲ 左图为总生存期，右图为无进展生存期。蓝色为A组（化疗+贝伐单抗组），红色为B组（化疗+西妥昔单抗组）。
81例患者为RAS（KRAS和NRAS）野生型。RAS野生型患者中位无进展生存期（PFS），A组和B组分别为7.8个月和5.6个月；中位总生存期（OS）分别为21.0个月和10.7个月。
73例患者为三阴性患者（KRAS, NRAS, BRAF均为阴性），中位PFS，A组和B组分别为8.2个月和5.7个月；中位OS分别为21.1个月和12.6个月。
结论
对于RAS野生型mCRC患者一线化疗＋Bev治疗失败后，使用二线化疗联合Bev继续治疗效果比化疗联合西妥昔单抗要好。
今年ESMO上公布的胃肠道肿瘤的研究，有的可能改变一线治疗方案，比如：转移性结直肠癌患者一线用mFOLFOXIRI+帕尼单抗治疗与用FOLFOXIRI相比，疗效更好；S-1＋伊立替康＋贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌，疗效并不比mFOLFOX6或CapeOX联合贝伐单抗方案差。有的对目前的治疗方案进行了改进，比如：3个月的奥沙利铂/氟尿嘧啶为基础的辅助化疗方案治疗III期结肠癌，患者3年无病生存时间并不比6个月的差。也有的开辟了一种新的治疗方法，比如：用PD-1*制剂抑**-派姆单抗治疗此前接受过3线以上治疗的转移性胃癌，患者肿瘤可获得较大缓解；高危II、III期结肠癌患者术前采用FOLFOX 4或FOLFOX 4联合西妥昔单抗治疗是可行的。总之，这些治疗方法都在一步一步改善患者的生活质量，延长患者的生命长度，随着科学的发展，癌症已变得不再可怕，消灭肿瘤或者“与癌共存”将会越来越成为一种生活的常态。
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