防患于未然，“稳”中有为！
作者｜小南
来源｜南山呼吸
专家简介
刘春丽
广州呼吸健康研究院肺血管病介入病区治疗组组长
呼吸内科教授、主任医师，硕士生导师
中国慢阻肺稳定期患者急性加重风险较高。全国慢阻肺患者治疗状况与自我认知的多中心调查显示，中国慢阻肺患者过去1年平均急性加重次数2次（1-3次）。
急性加重严重影响慢阻肺患者疾病预后，急性加重越频繁，死亡风险越高，因急性加重首次入院患者5年死亡率超过50%。早期药物治疗是降低慢阻肺稳定期急性加重的必要手段，也是治疗的重点。
慢阻肺稳定期坚持药物治疗，稳中有为，才是远离急性加重的关键。全球慢阻肺防治倡议（GOLD）2018更新版推荐，ICS/LABA为慢阻肺急性加重高风险患者的一线治疗选择。
慢性阻塞性肺疾病（简称“慢阻肺”）是一种慢性呼吸道疾病，主要临床症状是咳嗽、咳痰和呼吸困难。由于在急性症状控制后，即使进入稳定期，慢阻肺患者肺功能仍呈进行性下降，且由于免疫功能的降低以及外界各种有害因素的影响，可能导致反复急性发作。
全球慢阻肺防治倡议（GOLD）2018更新版指出，慢阻肺稳定期的主要治疗目标是缓解症状和降低未来急性加重的风险，并提出急性加重史是评估急性加重风险的最佳指标，即因慢阻肺急性加重1次或1次以上的住院者可考虑为急性加重高风险患者 [1]。
关注中国慢阻肺稳定期患者急性加重风险
中国慢阻肺患者有其特殊的特点，如咳嗽、咳痰重是其主要临床特征。同时，急性加重频繁，稳定期患者急性加重风险高也是大部分中国患者的重要特征。2017年的数据调查显示，中国的慢阻肺患者每年发生约0.5~3.5次的急性加重[ 2 ]。
中国慢阻肺患者存在急性加重恶性循环的现象
中国慢阻肺患者的用药依从性普遍较差，仅25%的慢阻肺患者按照医嘱用药[3]，58%患者自行调整用药，47%患者患者自行停药[4,5]，52.3%的中国慢阻肺患者平时不用药，稳定期不治疗，直到病情严重才求治，从而导致急性加重风险增高[6]。
另外，慢阻肺患者急性加重病情缓解后就迅速停药，导致病情更加复杂从而造成再次急性加重的恶性循环。中国慢阻肺患者急性加重期后，仅30%的患者进入稳定期治疗，接受稳定期治疗的患者中，仅少数患者采用了指南首选的治疗方案[7]。
慢阻肺频繁急性加重带来的死亡风险较高
GOLD 2018更新版明确指出，反复急性加重的慢阻肺患者死亡率较高[1]。国内一项纳入2012至2016年某医院580例需住院的老年慢阻肺急性加重患者的调查研究中，分析五年内慢阻肺急性加重的死亡状况，结果显示，每年死亡率均超过20%[ 8 ]。另一项基于16篇研究人群总体估计死亡率的Meta分析发现，需住院急性加重的慢阻肺患者长期预后差，5年死亡率约为50%[ 9 ]。
由此可见，中国慢阻肺急性加重高风险患者应予以关注，防止急性加重是中国患者的重要临床治疗目标，亟待药物治疗以降低其稳定期急性加重风险。
慢阻肺稳定期，将药物治疗进行到底
众所周知，慢阻肺的炎症反应仍然是导致气道和肺结构异常以及全身效应的重要病理机制[1]。大多数中国稳定期慢阻肺患者需要控制炎症反应，慢阻肺患者气道炎症不断加剧，可能导致急性加重的发生[ 10 ]。ICS是目前最强的气道局部抗炎药物，已成为目前慢阻肺抗炎治疗的基础药物，它通过对炎症反应所必需的细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用。目前基于ICS的联合LABA以及LAMA治疗方案仍是中国慢阻肺患者的常规用药。
GOLD 2018更新版明确指出，对于有急性加重者，联合 ICS 治疗在慢阻肺治疗中发挥着重要作用。与未联合ICS相比，联合ICS 治疗方案可使急性加重慢阻肺患者有更多获益，显著减少急性加重高风险慢阻肺患者的急性加重风险。UPLIFT 研究显示，对于急性加重高风险患者，若未使用ICS，LAMA治疗与安慰剂组相比并没有减少急性加重风险和急性加重次数 [ 11 ]。
此外，撤除ICS可能使慢阻肺急性加重高风险患者病情加重。研究发现，慢阻肺患者从 LAMA+LABA+ICS 三联治疗中撤除 ICS，后期肺功能下降较继续三联治疗组显著加速[1 2 ]。由此可见，针对慢阻肺稳定期的药物治疗方案中，基于ICS的治疗方案更好改善肺功能和健康状态，并减少急性加重。
中国慢阻肺急性加重高风险患者从 ICS/LABA 治疗中获益
慢阻肺稳定期的治疗任重道远，日前由中国医师协会开展的“呼吸与危重症医学科规范化建设项目”（PCCM）有效地促进了我国慢阻肺的规范化治疗，其中针对慢阻肺稳定期的药物治疗明确指出，应重视慢阻肺急性加重患者吸入药物的应用，吸入药物使用比例≥95%。
中国慢阻肺患者的治疗目标还应充分考虑我国患者的特殊性，中国慢阻肺患者中以急性加重高风险患者多见，近2/3是急性加重高风险人群[ 4 ]。
目前ICS/LABA、LAMA、LABA/LAMA等多种药物均证实有效减少慢阻肺患者急性加重，但大多数LABA/LAMA相关研究入组的患者不包括急性加重2次的患者。仅一项研究中入组了急性加重2次的患者，19.3%的患者在过去12个月中有过2次或以上中重度急性加重，服用LAMA/LABA后并没有显示优效[1 3 ]。
目前我国尚无大样本LABA/LAMA的中国人群的临床研究。因此，根据我国慢阻肺的临床特点、依据在临床已广泛验证所获得的经验进行个体化的临床治疗将更符合临床实际，让患者得到最优化的治疗。
ICS/LABA 方案在中国已有十余年的应用经验，治疗有效的患者共同特征为慢阻肺急性加重高风险者，ICS/LABA针对慢阻肺发病机制和主要病理生理学改变，发挥协同作用，达到机制互补的效果。
多项大型随机对照试验（RCT）、真实世界研究证实ICS/LABA在缓解COPD高风险患者症状、提高肺功能和降低急性加重风险方面均有明显疗效。
一项荟萃分析结果显示，ICS/LABA相比ICS单药减少急性加重风险达13%[1 4 ]。另一项荟萃分析共纳入14项随机、双盲研究的11794例重度COPD 患者结果显示，与LABA 单药治疗相比，ICS/LABA减少急性加重风险达24%[1 5 ]。
GOLD 2018更新版推荐，过去一年至少有一次急性加重史的患者中，LABA/ICS 固定剂量联合（FDC）使用比LABA 单独使用对降低急性加重频率效果更好，ICS/LABA为慢阻肺急性加重高风险患者的一线治疗选择[1]。
2017版GOLD明确指出，对于有急性加重史的中度至极重度慢阻肺患者而言，ICS 联合LABA 治疗改善肺功能、健康状况和降低急性加重比二者单药治疗更有效[ 16 ]。
参考文献
1. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (2018 report).
2. 慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治专家组. 慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）急性加重诊治中国专家共识[J]. 国际呼吸杂志, 2017, 37(14): 1641-1657.
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10. Wedzicha JA, Seemungal TA. COPD exacerbations: defining their cause and prevention[J]. Lancet, 2007, 370:786-796
11. Tashkin DP, Celli BR, Decramer M, et al. Efficacy of tiotropium in COPD patients with FEV1 >/= 60% participating in the UPLIFT(R) trial [J]. COPD, 2012, 9(3): 289-296
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16. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (2017 report).
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