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作者：Jose M. Rubio, MD. Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell
抗精神病药是精神病性障碍的主要治疗手段，但相当一部分患者在短期治疗后未能获得理想的转归。此时，临床通常会尝试加量、换药或联用其他药物。数据显示，在北美、亚洲和欧洲，分别有16%、21%、23%的患者正在联用多种抗精神病药，即便支持这样做的客观证据并不充分。
调查显示，接诊医生常常是无辜的——很多患者的联合治疗方案是其他同行留下来的，自己并不清楚之前的状况，只能「接盘」。然而，大部分医生宁可维持现状，也不愿意将联合治疗改回单药治疗。证据显示，由多药联用改回单药治疗总体上是安全的；但相比于维持原治疗，患者和医生对改回单药治疗都更容易不满意。
图1 精神科医生对于不同情况下联用抗精神病药合理性的评分情况，从左至右依次为：交叉换药；氯氮平治疗失败
除了联用多种抗精神病药外，在抗精神病药的基础上联用其他类型药物的情况也很常见，此时通常针对的是阴性或认知症状；一般认为，这些症状对抗精神病药治疗的反应往往不够理想。
与多药联用的普遍性形成对比的是，人们对于「单药治疗效果为何不理想」的关注则相对有限。首先，与其他需要每天服药的慢性疾病一样，精神病性障碍患者治疗不依从的比例很高；然而，医生往往并不了解这一情况，而是一看到疗效不佳即直接考虑调整治疗。数据显示，疗效不佳、看似需要调整治疗方案的患者中，有大约三分之一血药浓度不达标。
另一个常见原因则是疾病本身的难治性，即难治性精神分裂症（TRS）。理论上，如果患者先后使用两种抗精神病药足量足疗程治疗效果不佳，即应考虑诊断TRS并启动氯氮平治疗；但在临床实践中，TRS诊断与氯氮平治疗均存在拖延的现象。TRS患者在使用氯氮平前可能已经使用过5种以上的抗精神病药，而满足TRS诊断标准至使用氯氮平的中位时间间隔为5年。相比于使用氯氮平，一些医生宁可联用多种抗精神病药，而很多患者甚至从未使用过氯氮平。
疗效
迄今为止，尚无一种抗精神病药联合治疗方案正式获批用于精神病性障碍的治疗。事实上，证明联用A药和B药比单用A药或B药效果更好，看似很简单，实则很有挑战性——
你必须分别确认，A药+B药的疗效不仅显著优于单用A药，而且显著优于单用B药。如果只证明A药+B药的疗效优于单用A药，那么则存在一种可能性，即优于A药的实际上是B药，而非A药+B药的联合治疗方案；如此一来，停用A药、单用B药可能是更优解，而联用A药和B药则没有意义。只证明A药+B药的疗效优于单用B药同理。然而，此类研究设计在市面上相当少见，大部分研究只是简单一比了事。
图2 本文作者参与的针对meta分析证据的回顾
带着一系列方法学的局限性，数以百计的随机对照研究对各种各样的联合治疗方案进行了探讨，并被作为meta分析的原材料。一项发表于JAMA Psychiatry的针对meta分析证据的回顾中，本文作者与合作者对42种联合治疗方案（包括联用多种抗精神病药，或抗精神病药联用其他类型药物）的疗效进行了评估，发现其中14种方案的疗效优于抗精神病药单药治疗。然而，大部分随机对照研究存在很高的偏倚风险，效应量大的研究风险尤高。
本文作者团队的结论是：相比于抗精神病药单药治疗，众多联合治疗方案中没有任何一种能带来有意义的额外疗效获益；得到阳性结果的方案存在显著的偏倚风险，致使其不能被推荐用于治疗精神分裂症任何症状维度。就阴性症状和认知症状而言，上述发现尤其令人失望，因为这些症状对抗精神病药单药治疗反应较差，对患者及社会造成的负担却很重。无论如何，人们仍需要开展大规模、高质量的研究，以进一步探讨该话题。
除临床研究外，神经生物学研究也在努力探讨联用药物的可行性。如一项研究中，联用N-乙酰半胱氨酸可带来白质完整性的轻度改善，以及前扣带回谷氨酸能的下降。与之类似，初步研究显示，相比于联用安慰剂的患者，联用脂肪酸者皮质厚度更高。据本文作者所知，目前尚无探讨联用多种抗精神病药的神经生物学研究。由于样本量较小、随访时长较短，这些结果仅被视为初步证据。
然而，上述神经生物学效应对于精神病性症状病理生理学的意义尚不明确。并且，此类研究的受试者往往同时使用多种药物，导致研究者很难厘清具体药物各自的效应。总体而言，无论临床研究还是基础研究，提示多药联合优于抗精神病药单药治疗的证据是不足的。
副作用
一般而言，联合治疗会带来更重的副作用负担。例如，将联用多种抗精神病药的患者随机分入维持原治疗组及改为单药治疗组，发现后一组患者的体重显著下降。
客观地说，个别抗精神病药联合治疗方案，尤其是含阿立哌唑的方案，或可带来副作用方面的获益。例如，在氯氮平或奥氮平的基础上联用阿立哌唑与体重下降相关；联用阿立哌唑有助于改善代谢指标，且主要针对使用氯氮平者；在氟哌啶醇治疗的基础上联用阿立哌唑与泌乳素水平下降显著相关。
然而，联用阿立哌唑的上述获益并不能推广至其他药物。总体而言，现有证据显示大部分联合治疗方案的副作用较单药治疗更严重。最重要的是，一旦因为副作用问题而无缘可能更有效的治疗手段，如长效针剂或氯氮平，这些患者则可能被不必要地分入「疗效不佳」之列。
循证学建议
鉴于疗效获益不明确，而副作用负担很可能更重，故利弊权衡并不倾向于多药联合。并且如上所述，多药联合可能阻碍患者接受到可能更有效的治疗手段，如氯氮平或长效针剂。因此，若患者对抗精神病药单药治疗反应不佳——
图3 本文作者建议避免过度处方抗精神病药
▲ 第一个建议是确认当前的药物治疗足量足疗程。尽管尚存争议，但如果患者治疗2周内改善幅度＜20%，或许已经可以考虑调整治疗；
▲ 建议使用一种对临床医生友好的量表（如PANSS-6）监测疗效，且至少监测2周；
▲ 相比于口服剂型，长效针剂在减少治疗中断方面拥有优势，其优先级应高于多药联用；
▲ 如果两轮足量足疗程治疗效果不佳，即应考虑诊断难治性精神分裂症，并讨论氯氮平治疗的可行性。
结语
联用多种药物前，临床医生及患者本人均应权衡利弊，尤其是当患者身负其他医生开出的联合治疗方案时。若抗精神病药单药治疗效果不佳，应给予长效针剂及氯氮平特殊的考虑。
信源：
1. Jose M. Rubio. Key Concepts About Polypharmacy in Psychotic Disorders. Psychiatric Times. Aug 04, 2020
2. Jose M. Rubio. Understanding the Risks and Benefits of Antipsychotic Polypharmacy. Psychiatric Times. February 28, 2019