编者按：再生神经科学旨在刺激神经系统的内源性修复，以替代因退行性疾病而丢失的神经元。近期，西雅图华盛顿大学医学院的科学家们成功诱导了非神经元细胞转化为视网膜神经元细胞，相关研究发表于Cell Reports上。该研究小组的华盛顿大学医学院生物结构教授Tom Reh认为，这项研究为视网膜神经元丢失疾病的基因疗法开辟了可能性，有望帮助因黄斑变性、青光眼和糖尿病等疾病而失去视力的患者，修复其损害的视网膜，恢复视力。
重大突破：
诱导神经胶质细胞产生神经元细胞
多年来，人们认为视网膜和大脑中神经胶质细胞的主要工作是简单地将神经元固定在适当的位置。目前已知，神经胶质细胞是高度活跃的细胞，在神经元的培育和支持中起着至关重要的作用。在某些物种中，例如鱼和蝾螈，神经胶质细胞可以通过分化为多种神经元修复受损的视网膜和脑组织。鸟类也存在有限的神经胶质细胞修复神经组织的能力。然而，在大鼠、小鼠和人类等哺乳动物中，神经胶质细胞一旦成熟就不能再分化为其他细胞类型。因此，人类的大脑和作为大脑延伸的视网膜无法自我修复。
Reh和他的同事在之前研究中发现，有可能诱导哺乳动物神经胶质细胞在发育过程中“还原一步”，成为一种更不成熟的原始细胞类型（称为祖细胞），处于这种状态的细胞可以灵活地沿着许多发育途径分化成各种细胞类型。
为了诱导哺乳动物神经胶质细胞发生这种变化，Reh教授和他的同事使用了称为转录因子的蛋白质。转录因子是一种与DNA结合并调节基因活性的蛋白质，同时控制了决定细胞结构和功能的蛋白质的产生。科学家们首先确定了在鸟类视网膜神经胶质细胞修复活动中重要的转录因子，然后在小鼠中鉴定了相应的转录因子。2017年发表的一项研究表明，一种称为Achaete-Scute家族BHLH转录因子1（简称Ascl1）的转录因子可以诱导小鼠视网膜神经胶质细胞成为祖细胞，这些祖细胞又可以反过来分化为视网膜神经元。研究表明可以诱导神经胶质细胞产生神经元细胞，这是一个重大突破，但该方法效率低下，仅诱导约30%的神经胶质细胞成为神经元，且生成有限数量的不同类型的视网膜神经元。这些神经元以双极细胞的中间神经元为主，视网膜细胞可通过这种细胞相互交流。
对细胞二次干预，
或可诱导视网膜实现自我修复
研究小组发现，通过添加另一种转录因子（Atonal BHLH转录因子或Atoh），有可能促使祖细胞沿着通往神经元细胞的发育途径分化。通过将Ascl1与Atoh（被称为Atoh1或Atoh7的两种同源因子）结合使用，科学家们发现不仅可以转化神经元细胞中更多的神经胶质细胞，而且也可以产生更多种类的视网膜细胞类型。除了Ascl1生成的中间神经元之外，Atoh1/Atoh7的添加使神经胶质细胞能够再生为在青光眼中受损伤的神经节细胞。科学家们发现还能够再生少量负责色觉的光敏视锥细胞，而这些视锥细胞是人们观察细节所必需的。
Reh 教授表示，研究人员对细胞进行了两次干预，第一次促进神经胶质细胞还原为祖细胞，随着下一次干预，这些祖细胞通往神经元细胞的发育途径分化。值得注意的是，新细胞可以按照预期自我行使职能并相互连接起来，虽然不如原始细胞好，但它们似乎在向着正确的方向发展。它们也没有完全成熟为成体细胞，希望通过将它们暴露于其他化学信号后，会更进一步地变成熟。
研究结果表明，使用基因治疗技术将这些或其他转录因子的基因指令插入受损的视网膜中，有可能诱导视网膜的自我修复。
目前，基因疗法已被批准用于治疗“RPE65突变相关性视网膜营养不良”，这是一种遗传性导致视力丧失的疾病。Reh 教授总结，为更多的常见视网膜疾病开发基因疗法还有很长的路要走，但以上研究结果显示了开发基因疗法恢复视力的潜力。
参考资料：https://medicalxpress.com/news/2021-10-nudging-cells-retinas.html
（来源：《国际眼科时讯》编辑部）