耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)在全球范围内属于一大主要感染原因，导致广泛的医院和社区获得性感染。最新数据显示，全球85个世界卫生组织成员国中MRSA 感染的发病率均超过20%，一些国家甚至超过80%。
由于MRSA对现有多种抗生素具有交叉耐药性， 因此其治疗存在较大的局限性。目前，在重症患者MRSA 血液感染中，万古霉素是《2020年万古霉素治疗指南》推荐的一线抗生素，指南所述：通过PK/PD预测，对万古霉素采用积极的给药策略[即负荷剂量 15~ 20mg/kg，后续每日维持连续输注（CI）30~40mg/kg（最高60mg/kg）]，旨在实现必要的药物 PK/PD 暴露；尽管批准的2g/d万古霉素方案几乎没有证据支持其对 MRSA 感染的疗效，甚至对分离株的MIC是1mg/L；但该治疗方案仍然是目前重症患者MRSA 感染的治疗标准。可以理解的是，万古霉素在MRSA感染治疗中的维持输注策略似乎很重要。
然而，这种包括CI在内的输注策略通常难以实施，因为CI需要及时的药物监测和基于监测的剂量调整来维持所需药物暴露。然而，由于患者对频繁采血的抵触以及医疗机构缺乏治疗药物监测设备，这些要求往往难以实现。这导致即使CI模式具有更安全、能够稳态实现PK目标的优点，临床医生也会更喜欢使用间歇性输注（II）模式。
最近提出一种万古霉素的新型输注模式，即OTSI模式[组合输注模式，在第一步中具有初始负荷剂量的快速输注（LRRI），在第二步中立即进行低速连续输注（LRCI）]；在先前的研究中OTSI输注模式在非重症患者中已显示较大的PK/PD暴露。
该研究旨在评估和比较新的OTSI模式与II、CI模式下万古霉素用于危重患者MRSA血流感染的药代动力学/药效学(PK/PD)暴露情况，以说明哪种输注方式更具有优越性，同时尽可能确定此类患者的最佳给药方案。
图源： PubMed Central®
图1 万古霉素的三种输注模式
[ （A） OTSI：组合输注；“□”, OTSI模式下的初始负荷剂量的快速输注（LRRI）阶段;“◇”，OTSI模式下的低速连续输注（LRCI）；“○”， OTSI 模式下的消除阶段； （B） II：间歇输注; τ，给药间隔; （C） CI，连续输注；“↓”，初始剂量； AUC，曲线下面积; C、药物浓度; Ctrough，谷浓度）]
研究方法
通过PK/PD建模和MonteCarlo模拟，评估了1、2、3、4、5和6g日剂量万古霉素的15种OTSI、13种II和6种CI方案的PK/PD暴露。使用蒙特卡罗模拟，来自危重患者的万古霉素群体PK参数、MRSA分离株的PD参数[即最小抑制浓度(MIC)]以及这些方案的剂量参数被整合到万古霉素PK/PD指数，定义为每日曲线下面积(AUC0-24)与MIC(即AUC0-24/MIC)的比值，用于估计这些方案针对MRSA分离株达到目标的概率(PTA)。
在肾功能不同的患者中，MIC分别为0.5、1、2、4和8mg/L。AUC0-24的PTA/MIC比率估计为>400、400–600和>600。在AUC0-24/MIC比率为400-600时PTA≥90%的方案被认为是最佳方案，该方案应最大限度地提高疗效和安全性（表1）。
表1 34种模拟剂量方案及其剂量参数
研究结果
在相同的日剂量下，几乎只有OTSI方案在AUC0-24/MIC比率为400-600时显示PTA≥90%，这种情况似乎在肌酐清除率(CLcr)≥60ml/min和分离株MIC≤2mg/L的患者中尤为明显。然而，对于CLcr<60ml/min的患者和MIC≥4mg/L的分离株，II方案通常在AUC0-24/MIC比率>400和>600。无论CLcr和MIC如何，CI方案通常在AUC0-24/MIC比率>400和>600时提供较低的PTA（图2；表2）。
图2 不同 MIC 和CLCr在不同AUG0-24/MIC目标下的34种剂量方案的PTA值
表2 重症患者MRSA感染可能有效的最佳或较差万古霉素治疗方案
讨论
重症患者表现出与门诊和普通病房患者不同的生理症状。由于万古霉素在重症患者中的PK值发生变化，因此这些患者使用万古霉素的 II 和 CI 模式可能无法在有效性和安全性方面达到最佳平衡。基于 PK/PD 终点，万古霉素的 OTSI 模式在有效性和安全性方面实现了最佳的 PK/PD 目标，特别是在 CLCr ≥60ml/min的患者和 MIC ≤2mg/L的分离株治疗中。因此，可以更多关注OTSI模式用于万古霉素对重症患者 MRSA 血流感染的治疗。值得注意的是，需要大量的研究来验证这些方案及其临床意义，特别是涉及到在高剂量给药下万古霉素疗效和对患者肾毒性的平衡。综上所述，我们认为对使用万古霉素治疗期间的药物监测是十分必要的。
参考文献
Jumah MTB, Vasoo S, Menon SR, De PP, Neely M, Teng CB. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Determinants of Vancomycin Efficacy in Enterococcal Bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Feb 23;62(3):e01602-17.
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