洪葵
南昌大学第二附属医院
质子泵*制剂抑**（proton pump inhibitors, PPls）是目前最有效的胃酸分泌*制剂抑**和抗溃疡药物，被广泛应用于胃及十二指肠溃疡、卓-艾综合征、胃食管反流病和上消化道出血等胃酸相关疾病的治疗。
PPIs被认为是一种相对安全且药品不良反应小的药物。然而，随着PPIs在治疗酸相关性疾病领域的广泛应用，长期应用PPIs（2个月以上），特别是长期大剂量（标准剂量加倍）应用导致相关的不良事件逐渐凸显出来，如骨质疏松及髋骨骨折、感染、低镁血症、急性间质性肾炎和死亡等风险。在心血管领域，对于急性冠脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者，预防性应用PPIs可以有效减少胃肠道出血，但它也可能会降低氯吡格雷的疗效，进而使心血管不良事件发生率增加。虽然PPIs与氯吡格雷合用会增加心血管事件风险尚无最终定论，但美国食品与药物管理局（FDA）还是告诫那些使用氯吡格雷的患者要慎用奥美拉唑和埃索美拉唑。除PPIs与其他药物合用风险外，一般人群中长期大剂量使用PPIs也可能增加心血管不良事件的发生风险，如心肌梗死、尖端扭转型室性心动过速。研究发现，H+/K+-ATP酶可以在心脏和血管平滑肌细胞中表达，但其生物学特性尚不清楚。本文就一般人群中PPIs相关的心血管不良事件及潜在生物学机制作一简要综述。
一、PPIs作用于胃壁细胞H+/K+-ATP酶
H+/K+-ATP酶，又称质子泵，主要位于胃壁细胞的管状囊泡和分泌管膜上，驱动细胞内H+与小管内K+交换。目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍生物，如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等。它们本身是无活性的前体药，呈弱碱性、脂溶性，能迅速穿过并进入胃黏膜壁细胞的微管、微囊中，接着PPIs与H+结合后失去膜通透性，聚积在强酸性分泌小管中。在酸的作用下，PPIs进一步分解为活性形式的次磺酰胺类化合物，后者与H+/K+-ATP酶α亚基中半胱氨酸残基（如cys813, cys321, cys822和cys892等）上的巯基作用，形成共价结合的二硫键，使H+/K+-ATP酶失活，从而发挥抑酸作用。由于这种共价结合一般是不可逆的，只有在新的H+/K+-ATP酶合成后（间隔大约30-40小时），胃壁细胞才能重新具有泌酸活性，故PPIs的抑酸作用更强大且更持久。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPIs通过抑制H+/K+-ATP酶从而阻断了胃酸分泌的最后步骤。因此，PPIs可以高效快速抑制不同因素（如组胺、胃泌素及刺激迷走神经等）引起的胃酸分泌，是目前最有效的抑酸药。
二、PPIs作用于血管平滑肌H+/K+-ATP酶
H+/K+-ATP酶于1992年首次证实在血管平滑肌细胞中表达，具有维持细胞内外K+浓度梯度和调节细胞内pH的作用，且对PPIs十分敏感。随后，人们在分子水平也证实了血管平滑肌细胞与胃壁细胞表达的H+/K+-ATP酶具体相类似的功能和结构。同时发现，雷米拉唑、奥美拉唑和SCH 28080等PPIs可以降低血管平滑肌紧张度，不同种类PPIs所致血管舒张效应的机制也可能不同。其中奥美拉唑所致的舒张效应可能与血管内皮一氧化氮（NO）的合成增加有关。然而，Naseri等发现奥美拉唑和兰索拉唑对苯肾上腺素、组胺和哇巴因等预处理引起的血管收缩有100％舒张效应，但不能被一氧化氮合酶*制剂抑**L-NAME抑制，推测PPIs所致的舒张效应可能和NO途径无关。另外，在低钾或缺钾环境下仍可观察到血管舒张，故推测PPIs可能不是通过抑H+/K+-ATP酶而使血管舒张。而在高钾和缺钙环境下兰索拉唑（300 uM）可以抑制Ca2+引起的血管收缩效应，故PPIs可能通过影响细胞内钙离子浓度来调节血管的舒缩过程。雷米拉唑对离体大鼠动脉环有舒张效应，可能与体内环磷酸鸟苷（cGMP）升高抑制磷酸二酯酶有关，或可能通过抑制电压门控钙通道从而使血管扩张。
三、PPIs作用于心脏H+/K+-ATP酶
运用生物化学和细胞化学技术，人们首先在大鼠心房肌细胞中发现了H+/K+-ATP酶的功能亚基，且对奥美拉唑十分敏感，主要分布于心房肌细胞膜的内表面、T管膜和内质网上。2003年，人们在大鼠左心室肌细胞上也发现有H+/K+-ATP酶表达，其与胃壁细胞H+/K+-ATP酶具有类似的亚基—α和β亚基，可能负责心肌细胞的H+-K+交换。之后，在豚鼠离体心室肌细胞中证实功能性H+-K+交换体的存在，其转运过程耗能且可以被PPIs阻滞，可能参与调节心肌细胞内pH值。
其次，H+/K+-ATP酶对大鼠心肌细胞的电活动和机械活动也发挥着重要的作用，奥美拉唑（100-300uM）、兰索拉唑（100-300uM）和SCH 28080（10-100uM）对心肌细胞呈正性肌力和负性变时作用，即增加心肌收缩力和降低心率，且不受Na+/K+-ATP酶和磷酸二酯酶*制剂抑**的影响；其中兰索拉唑可以显著使大鼠单个心肌细胞动作电位时程延长，甚至可能影响跨膜离子流。2007年，Schillinger等在《循环》杂志上提出H+/K+-ATP酶在人类和兔子心肌细胞中也有表达，泮托拉唑通过降低心肌细胞L-型钙通道钙内流过程，进而扰乱心肌细胞内钙平衡，降低肌丝对钙离子的反应性，最终使心肌细胞呈剂量依赖性负性肌力作用。奥美拉唑也可以抑制心肌细胞L-型钙通道钙内流。值得注意的是，PPIs对离体大鼠心肌细胞呈正性肌力作用，而对人类心肌细胞呈负性肌力作用。大鼠和人类心房肌内质网/肌质网钙库的存储与释放不同，因此不同物种可能是导致此相反作用效应的原因之一。另外，和大鼠心肌细胞相比，人类心肌细胞的搏动频率明显偏低, Na+-Ca2+交换体活性更高，动作电位时程更长且静息状态下细胞内钠离子水平更低。总之，心肌细胞表达H+/K+-ATP酶可能通过不同途径在心脏电生理过程中扮演着重要的角色。
PPIs对心肌细胞有显著的变力和变时作用，对血管平滑肌有显著的舒张效应，但都缺乏动物实验进一步验证。2008年，Yenisehirli等通过大鼠尾静脉分别注射奥美拉唑(7.2mg/kg)，兰索拉唑(7.7mg/kg)和泮托拉唑(9.0mg/kg)，结果发现该剂量PPIs，甚至当PPIs的血药浓度高于临床用药100倍时都不会影响麻醉大鼠血压、心率和心电图变化，这可能与药物在体内具有高血浆蛋白结合率和快速清除率有关。
四、PPIs与心肌梗死
有关PPIs在有冠脉病史患者群体中的安全性一直存在争议，但大多数研究都集中在PPIs与氯吡格雷之间的相互作用。双联抗血小板（阿司匹林加氯吡格雷）是ACS和PCI患者的标准治疗，但两者合用有增加消化道出血事件风险的可能。因此，建议对接受双联抗血小板治疗的患者给予PPIs，以预防消化道出血事件的发生。但研究者也发现氯吡格雷联用 PPIs与心血管事件（如卒中、不稳定性心绞痛、心肌梗死、心律失常）发生风险增加相关 。这其中的机制在于，某些PPIs（如奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑）与氯吡格雷均通过肝脏内CYP2C19酶代谢，两者联用可改变氯吡格雷的药动学并降低氯吡格雷的抗血小板作用, 从而增加心血管不良事件的发生风险。
除PPIs与其他药物合用风险外，长期大剂量使用PPIs也可能增加一般人群的心血管不良事件风险，但目前仍尚无最终定论。来自法国的一项FAST-MI前瞻性注册研究，非ST段抬高型心肌梗死患者使用PPIs与再发心肌梗死或其他心血管不良事件发生无相关性。相反，Charlot及其同事在2010年的一项研究中发现在高危（心肌梗死后）人群中使用PPIs可引起心血管不良结局的风险升高，但该研究缺陷在于，不同组间患者的基线资料存在明显差异。另一项研究使用倾向指数评分严格匹配对照组和实验组，使得两组患者的基线资料具有可比性，结果发现服用PPIs可以使心肌梗死发生风险增加1.58倍，且独立于是否使用氯吡格雷治疗。尽管如此，作者仍提出PPIs的心血管获益远远超过其所带来的心血管风险。一项荟萃分析也表明，使用PPIs与心肌梗死发生风险存在明显相关性，尽管多个研究间存在一定的异质性。2015年，来自美国斯坦福大学的一支研究团队开展了一项数据挖掘研究，分析了近300万人超过1600万份临床记录，结果发现在一般人群中使用PPIs可引起急性心肌梗死的风险升高，而H2受体阻滞剂（法莫替丁和雷尼替丁）与心血管风险增加没有相关性。考虑到PPIs可以降低血管壁NO的合成进行引起血管的收缩效应，在临床研究中观察到使用PPIs与心血管风险增加这种关联性也是有可能的。
2013年，研究人员发现PPIs类药物在人体组织内和小鼠模型中均会引起血管的收缩，主要通过降低血管内皮细胞生成NO的能力，干扰血管的放松进而导致心脏病风险增加，从而首次揭示了PPIs类药物引发心脏疾病的具体机制。长期服用PPIs类药物可抑制二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）的活性，从而导致非对称二甲基精氨酸（ADMA）的血药浓度的增加，而ADMA可以抑制NO的产生，从而增加患心脏病的风险。临床研究也表明，PPIs所致ADMA血药浓度升高与心血管不良事件发生风险相关。研究人员还发现，PPIs类药物可使血管组织内的ADMA含量平均增加25％，而血管放松能力则降低30％。如果长期服用该类药物将导致高血压和心肌功能减弱，也可能增加ACS患者的二次心脏病复发风险。因此，心脏病患者治疗胃酸反流病时，应当服用另外一种药物替代PPIs类药物，以降低心脏病复发风险。
澳大利亚医疗产品管理局（TGA）审查并评估了近期的两项有关使用PPIs与心肌梗死风险升高之间关联的研究，发现它们均不能充分证明心肌梗死的升高风险与使用PPIs的患者人群相关。尽管以上临床研究结果具有一定的说服力，但其研究设计本身并非用于探讨PPIs使用与心血管风险间相关性，没有收集那些重要的基线危险因素的信息，如患者的吸烟状态、血脂水平和体重指数等。回心血流量减少可引发心绞痛、胸痛，与胃食管反流病所致的症状很像，这种误诊情况下也可能使用PPIs，从而解释了这种增加的心血管风险。由于目前的临床研究存在不同程度的局限性，暂时还不能证明使用PPIs与心血管风险间具有直接因果关系，更没有足够的信息来改变这类药物的临床指南。
五、PPIs与心律失常
长期（对于大多数病例是指疗程>1年）服用PPIs处方药可能引起低镁血症。目前尚不明确长期使用PPIs导致低镁血症的机制，推测这可能长期使用PPIs干扰肠道内镁的正常吸收有关。低镁血症可导致手足抽搐、心律失常和癫痫发作等严重的不良事件，但受累患者并不一定会出现这些症状。既往研究表明，PPIs相关低镁血症也可导致尖端扭转型室性心动过速（TdP）等严重心律失常发生，但其生物学机制尚不清楚。因此，在长期使用PPIs时应警惕低镁血症的发生，同时注意检测患者的血镁水平。在治疗低镁血症时常常需要使用镁补充剂，在治疗PPIs所致的低镁血症时可能还需要暂停使用PPIs。此外，体外研究发现，兰索拉唑可以显著使大鼠单个心肌细胞动作电位时程延长，甚至可能影响跨膜离子流，这可能是心律失常发生的原因之一。PPIs还可以通过不同途径扰乱正常心肌细胞钙掌控过程，从而导致心律失常发生，如PPIs可以抑制心肌细胞L-型钙通道钙内流，或抑制舒张期心肌细胞肌浆网Ca2+回摄。
六、总结及展望
基于目前对PPIs的认识，不足以证明使用PPIs与心血管风险增加间存在直接的因果关系，需要今后多中心长期临床研究来证实这种潜在的关联性。此外，国内尚无较大规模临床研究来探讨PPIs相关的不良反应，这可能与种族差异、PPIs使用剂量与时间及对PPIs不良反应的警惕性不足等相关。在临床实践中，PPIs是一把双刃剑，关键在于如何应用，规范使用可以治病，滥用则可能致病。因此，临床医生应严格掌握好PPIs的适应证，规范使用PPIs，尽量避免长期大剂量应用PPIs可能带来的心血管风险。
作者：洪葵 李帅 朱文根