自1921年开始，胰岛素的发现使1型糖尿病摆脱了“绝症”的帽子，注射胰岛素成了“神药”，对1型糖尿病患者的治疗目标也逐渐从降血糖逐渐过渡到对慢性并发症的延缓或预防上来。

但很遗憾，在中国1型糖尿病患者血糖达标率很低。2013年北京地区1型儿童血糖控制管理状况研究显示，18岁以下患者平均HbAlc为8.5%，血糖控制达标率仅15.0%。2013年重庆、武汉、成都地区的1型儿童青少年生存质量调查及分析发现，12 岁以上青少年HbA1c>7.5%者占39.3%。这个跟欧美等发达地区的数据还有不少的差距，1型糖尿病患者血糖难控制可能有下列原因：

• 低血糖发生风险较高：强化血糖控制及不规律的血糖谱导致1型糖尿病低血糖发生率较高。而对低血糖的恐惧又严重影响了胰岛素的剂量调整，继而影响血糖达标。
• 难以抑制餐后血糖波动：1型糖尿病在β细胞严重受损的同时伴有α细胞功能异常导致的胰高血糖素过度分泌，而胰岛素只能起部分抑制作用。而胃排空功能的异常加剧了餐后血糖波动，目前速效胰岛素的吸收速度也不能完全抑制餐后葡萄糖的吸收峰值。当HbA1c<7.8%时，餐后血糖对整体血糖的贡献度更大，不能有效控制严重影响了血糖达标。
• 体重增加：肥胖在1型糖尿病患者中已经成为越来越严重的问题，一些发达国家肥胖或超重率已经达到30~50%。胰岛素治疗可使患者体重增加，不仅对心血管风险有负面影响，还会导致患者减少胰岛素的使用频率或剂量而影响血糖达标。
• 胰岛素抵抗的存在：越来越多的证据表明，成年及年轻1型糖尿病患者均存在全身性胰岛素抵抗，增加了血糖控制的难度。BMI及腰围的升高、高脂血症、高血压和胰岛素需要量的升高等指标均提示胰岛素抵抗的存在。

既然胰岛素治疗有这么多的问题，那有没有什么药物能像2型糖尿病患者那样口服就可以了。随着医疗技术的不断发展，有没有一些口服药物能否用于1型糖尿病患者呢

二甲双胍

二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗药物，主要通过抑制肝糖输出降低血糖并减轻体重。有荟萃分析总结了其在1型糖尿病患者中的作用，提示二甲双胍可以减少胰岛素日剂量6.6U并轻度降低体重，但对血糖水平无明显影响（HbA1c下降0.11%）。尽管二甲双胍耐受性良好，但有升高低血糖风险的趋势。这表明，二甲双胍对于1型糖尿病患者的应用价值并不高。

α-葡萄糖苷酶*制剂抑**（AGI）

是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药。常用：阿卡波糖、伏格列波糖，由于它的降糖作用不依赖于胰岛素，无增加体重及低血糖风险，因此推断可能给1型糖尿病带来获益，尤其在餐后血糖方面。从30年前开始，就有研究观察了AGI在1型糖尿病患者中与胰岛素联用的效果。综合数项研究结果发现，阿卡波糖+胰岛素组：

• 血糖水平：可以显著降低餐后血糖2.2-3.3mmol/L，但对HbA1c结果并不一致，两项研究显示下降能下降0.3-0.5%，但有一项研究未发现HbA1c的降低；
• 胰岛素用量：结果不一致。除一项早期研究外，多数研究未发现胰岛素用量的减少；
• 体重无明显影响；
• 低血糖发生率不增加；
• 其它不良反应及耐受性：与2型糖尿病一样，最常见的不良反应是胃肠道反应。但有研究观察到阿卡波糖组有肝酶升高倾向。
• l少数研究观察了米格列醇和伏格列波糖在1型糖尿病患者中与胰岛素联用的情况，结果与阿卡波糖类似。

噻唑烷二酮类（TZD）药物

1型糖尿病患者（即使是消瘦的患者）也存在胰岛素抵抗，而TZD类降糖药可以改善胰岛素抵抗，从机制上看似乎很适合。但几项在1型糖尿病患者中进行的研究表明，罗格列酮或吡格列酮联合胰岛素与单用胰岛素相比，对血糖的影响甚微，胰岛素日需要量减少10%左右，但却同时伴随体重增加、水肿及贫血风险。另外，出于对骨代谢及心血管风险的顾虑，有些国家已经限制了TZD的临床使用，而与胰岛素的联用也被作为禁忌症。因此，TZDs类药物不适合作为1型糖尿病患者胰岛素治疗的潜在辅助药物。

磺脲类（SU）药物

磺脲类药物的作用机制仅限于促进胰岛素分泌，因此，在β细胞功能几乎丧失殆尽的1型糖尿病患者中，我们并不期待它能发挥多大效果。在病程较长的1型糖尿病患者中进行的几项小型研究中，也确实没有发现其对血糖控制、胰岛素需要量及糖代谢方面的作用。但在新发病的成年1型糖尿病患者中进行的研究观察到一定程度的血糖改善、病情缓解及内源性胰岛素分泌增加。

二肽激肽酶-4*制剂抑**（DPP-4i）

DPP-4i可以使内源性GLP-1浓度升高2~3倍。在2型糖尿病患者中，可以有效地刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，但并不能抑制胃排空，对体重也无明显影响。1型糖尿病患者的胰高血糖素异常升高，DPP-4i联合胰岛素在有残存胰岛素分泌的患者中可能改善血糖控制并减少胰岛素需要量。从两项在1型糖尿病患者中进行的研究看，维格列汀可以抑制餐后胰高血糖素的分泌，但西格列汀则未发现此作用。有6项小样本研究（<150例）短期（4~20周）观察了西格列汀或维格列汀在1型糖尿病患者中，与胰岛素联用时与安慰剂比较的降糖方面的效应。下面是结果概述：

• 血糖水平：HbA1c结果不一致，半数研究结果显示能降低0.27~0.34%，其它研究提示无明显降低。在血糖变异度及餐后血糖波动幅度方面的结果两组无明显差异；
• 胰岛素用量多无明显差异：除了一项在新诊断1型糖尿病患者中进行的研究发现，胰岛素联用西格列汀治疗使胰岛素日剂量降低8.5U。提示该效果与患者残存β细胞功能有关。
• 体重无明显影响；
• 其它不良反应及耐受性：耐受性良好；
• 依从性：口服药，所以影响不大。

分析：DPP-4*制剂抑**从机制上讲能抑制1型糖尿病患者胰高血糖素的异常分泌，但从目前有的小样本临床研究看，该效应并没有得到明确证实，而在降糖方面也作用较弱或无明显作用。因此，其在1型糖尿病患者中的应用价值的期望不宜过高。

钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）*制剂抑**

SGLT有两种亚型，即小肠黏膜上的SGLT1和肾小管细胞上的SGLT2。SGLT-2*制剂抑**能使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出。由于作用不依赖于胰岛β细胞，可与任何一种糖尿病治疗药物协同降糖，单用极少发生低血糖。近年来，有多个SGLT-2*制剂抑**已被批准用于2型糖尿病的治疗，而SGLT-1/2双*制剂抑**sotagliflozin也在临床研究中。

目前有三种SGLT-2*制剂抑**恩格列净、达格列净及坎格列净分别发表了在1型糖尿病患者中与胰岛素联用的临床研究结果。研究类型及设计各有不同，概括如下：

• 血糖水平：HbA1c降低0.25~0.5%；
• 胰岛素用量显著降低4~9U/天，主要是基础胰岛素量的减少。
• 体重显著下降1.5-1.9kg；
• 低血糖发生率不增加；
• 其它不良反应及耐受性：研究均提示了酮症酸中毒或血酮体升高风险增高（2015年12月4日，FDA对SGLT2*制剂抑**类提出安全警示，提示该药物会引起严重酮症酸中毒和尿路感染，均会导致入院治疗）。

总结

1型糖尿病患者目前的治疗仍面临诸多挑战，如血糖达标低、餐后血糖波动较大、低血糖发生率较高、胰岛素抵抗、肥胖等。除速效胰岛素制剂的改良、CGM和胰岛素泵技术的改进、胰腺/胰岛移植等研究方向外，非胰岛素降糖药也作为一个探讨的问题进行了研究。从目前进行的研究（多数样本量较小、观察时间较短）结果来看，并没有特别令人兴奋的发现。

l SGLT-2i、α-糖苷酶*制剂抑**：对于1型糖尿病仅有较弱的临床获益（降糖疗效、降低体重、减少胰岛素剂量），但付出的代价是依从性下降或费用的大幅升高或仍有安全性的顾虑。超重或肥胖、心血管风险较高、有一定残留β-细胞功能的患者更可能从这些药物治疗中获益。

l DPP-4i、二甲双胍、磺脲类药物、TZD类：对1型糖尿病患者的血糖控制影响非常微弱，且潜在不良反应较大。应用价值不大或风险大于收益。

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