编者按我国2型糖尿病（T2DM）患者合并多种心血管危险因素的比例高，进一步增加心血管疾病风险，因此积极干预心血管疾病的多重危险因素十分重要。司美格鲁肽是一种新型的长效胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），除降糖外，还可改善多种代谢异常，并已被批准用于降低T2DM合并心血管疾病患者的主要心血管不良事件风险。那么，在临床实践中，面对不同病程、疾病特点及复杂治疗背景的患者，司美格鲁肽的疗效如何呢？本期分享来自解放军中部战区总医院任虎君、董靖和张佳佳医生提供的3个临床病例，并邀请向光大教授予以点评。
病例1：新发糖尿病，存在代谢综合征，有一定胰岛功能，胰岛素释放延迟，暂无明显并发症，要求简便的治疗方案。
病例2：病程6年，胰岛素分泌相对不足，合并多种心血管危险因素及血管病变，口服多种降糖药物，拒绝胰岛素治疗。
病例3：病程11年，超重，合并高血压、血管并发症，用药不规律，要求简便的治疗方案。
病例一
以始为终，赢在起点
基本信息：男，43岁，主因“口干、多饮、体重减轻5个月”入院。2023年5月体检查空腹血糖17 mmol/L，有口干、烦渴、多饮，体重减轻10余斤。感疲乏、易累，到当地中医诊所就诊，给予中成药（具体成分不详）治疗，间断服用二甲双胍格列吡嗪（1片/次，BID）降糖治疗，未规律监测血糖。病程中有颈部不适感、颜面部浮肿、视力下降、视物模糊，余无特殊。既往有高脂血症、脂肪肝病史，曾因阑尾炎行手术治疗。其父母有糖尿病史。
体格检查：血压129/93 mmHg，体重指数（BMI）29.74 kg/㎡，体型肥胖。心、肺、腹查体未见明显异常，双下肢浅感觉正常，足背动脉搏动正常。
辅助检查：糖化血红蛋白（HbA1c）7.9%，血糖（0、120 min）分别为6.35 mmol/L、16.37 mmol/L，C肽（0、60、120、180 min）分别为1.280 nmol/L、2.170 nmol/L、3.640 nmol/L、3.110 nmol/L，胰岛素（0、60、120、180 min）分别为98.96 pmol/L、57.56 pmol/L、659.6 pmol/L、410.4 pmol/L。甘油三酯3.70 mmol/L↑、高密度脂蛋白1.03 mmol/L↓；尿白蛋白尿肌酐比值26.8 mg/g。胰岛素自身抗体阴性。
初步诊断：代谢综合征：T2DM、高血压病1级（很高危）、高甘油三酯血症、肥胖症。
治疗经过：首先给予胰岛素泵降糖治疗，血糖逐渐控制平稳5天后改为皮下注射德谷门冬双胰岛素14 U QD。完善甲状腺彩超后加用司美格鲁肽0.25 mg QW治疗（皮下注射）。出院1周后无明显胃肠道反应，调整司美格鲁肽剂量至0.5 mg QW，2周后患者空腹血糖维持在4.8～6.0 mmol/L之间，逐步减少德谷门冬双胰岛素剂量至10 U，1月后门诊复查空腹血糖5.2 mmol/L、餐后2 h血糖6.8 mmol/L，体重下降约3 kg。
病例二
复杂“过往”，从容面对
基本信息：男，48岁，主因“发现血糖升高6年，血糖控制差1个月”入院。2018年初因“三多一少”于外院诊断为T2DM，曾服用二甲双胍+西格列汀。目前降糖方案为口服达格列净10 mg QD+西格列汀二甲双胍（I）50 mg BID+阿卡波糖50 mg TID，偶有服药不规律，近1月自测空腹血糖9~10 mmol/L，未测餐后血糖，并出现视物模糊症状。既往有高血压病史5年，最高血压180/110 mmHg，降压药物治疗后血压140/90 mmHg。否认糖尿病家族史。
体格检查：血压147/105 mmHg，BMI 25.6 kg/㎡。心、肺、腹无特殊，双下肢无水肿，双下肢浅感觉减退，足背动脉搏动减弱。
辅助检查：HbA1c 8.9%，血糖（0、120 min）分别为9.7mmol/L、17.9 mmol/L↑，胰岛素（0、60、120、180 min）分别为50.71 pmol/L、315 pmol/L、478.2 pmol/L、240 pmol/L。总胆固醇5.64 mmol/L↑、甘油三脂1.90 mmol/L↑、高密度脂蛋白0.97 mmol/L↓、低密度脂蛋白3.42 mmol/L↑。肝肾功能等未见明显异常。颈部血管彩超示右锁骨下动脉粥样硬化斑块形成。双下肢血管彩超示双下肢动脉粥样硬化伴细小斑块形成。眼底检查未见异常。
初步诊断：①2型糖尿病、糖尿病周围血管病变；②高血压3级（极高危）；③高脂血症；④动脉粥样硬化。
治疗过程：完善相关检查后入院第2天给予司美格鲁肽0.5 mg QW治疗，同时逐渐调整口服降糖药物，最终降糖方案为：司美格鲁肽0.5 mg QW、达格列净10 mg QD、二甲双胍0.5 g TID，调整治疗5天后，血糖平稳达标。
病例三
病程再长，糖心共管
基本信息：主因“发现血糖升高11年，控制不佳1个月”入院。2012年10月（妊娠期间）孕检时发现血糖升高，经评估后诊断为妊娠糖尿病，予以门冬胰岛素12 U（早餐前）、4 U（中、晚餐前）降糖治疗，产前1个月停用。产后6周于我科复诊，诊断为T2DM，开始口服二甲双胍治疗，不规律服用，2019年新冠疫情时自行停药，未再监测血糖。2023年12月7日体检查空腹血糖15.00 mmol/L，遂以“T2DM”收入科。既往有高血压病史10年，最高血压超过180/120 mmHg，降压治疗后自诉血压控制可；有多囊卵巢病史，具体不详；因声带息肉行手术治疗史。否认亲属糖尿病病史。
体格检查：血压141/81 mmHg，BMI 26.06 kg/m2。心、肺、腹未见明显异常，双下肢浅感觉正常，足背动脉搏动正常，双下肢可见散在红疹。
辅助检查：HbA1c 10.1%↑，血糖（0、60、120、180 min）分别为11.03 mmol/L↑、18.42 mmol/L↑、19.75 mmol/L↑、20.59 mmol/L↑，C肽（0、60、120、180 min）分别为0.868 nmol/L、1.300 nmol/L、1.700 nmol/L、1.690 nmol/L。GAD、ICA、IAA均为阴性。血脂、甲功6项等未见明显异常。血管彩超示双侧颈动脉内中膜增厚，右锁骨下动脉起始处粥样硬化斑块形成；双下肢动脉粥样硬化伴斑块形成。心脏彩超示主动脉瓣轻度返流，三尖瓣轻度返流。心电图示窦性心律，T波改变。甲状腺彩超示甲状腺实质弥漫性病变。腹部超声示脂肪肝（轻度）。
初步诊断：①T2DM；②糖尿病周围血管病变；③高血压2级（很高危）；④动脉粥样硬化。
治疗经过：入院查指尖血糖14.7 mmol/L，根据患者特点，调整治疗方案为司美格鲁肽0.25 mg QW、达格列净10 mg QD，治疗7天后，血糖稳定予以出院。1月后复查随机血糖5.8 mmol/L，停用达格列净，司美格鲁肽剂量调整至0.5 mg QW。
病例解读
3例T2DM患者同中有异。
相同点：中青年患者，预期寿命长，餐前和餐后血糖均高，血糖波动大，有一定的胰岛功能，胰岛素释放延迟，存在代谢综合征，是心血管疾病高危人群。
不同点：病例1为初发糖尿病患者，无明显并发症，依从性差。病例2口服多种降糖药物，依从性可。病例3病程较长，胰岛功能较差。病例2和3有明显的血管病变，糖尿病病程分别为6年和11年。
治疗目标：改善代谢综合征，预防和降低心血管疾病风险和保护胰岛细胞功能。
专家访谈面对面
《国际糖尿病》
病例1为初发T2DM患者，请问司美格鲁肽被优先选择的原因是什么？您是否考虑到减重可能诱发的糖尿病缓解？哪些患者最有可能出现糖尿病缓解？在该病例中，还有其他因素影响您的用药选择吗？
向光大教授：
优选司美格鲁肽治疗的原因：首先，糖尿病应遵循“以始为终”的治疗原则，即糖尿病在降糖的同时还应考虑患者的远期结局，如心血管疾病、肿瘤风险等；其次，司美格鲁肽治疗除了强效降糖（降低HbA1c达1.8%[1]）外，还可改善多重心血管危险因素以及显著降低T2DM患者主要心血管不良事件风险和蛋白尿，从而提供心肾保护作用[2]；再有，该患者要求采用简便易执行的降糖方案。结合患者特点，予以司美格鲁肽降糖治疗后，血糖快速降低，血糖波动明显改善，血糖在目标范围内时间（TIR）明显提高，这种早期强化血糖控制的“代谢记忆”效应为改善远期并发症提供了坚实的基础。
减重是诱发糖尿病缓解的关键因素。多项试验发现减重可以改善胰岛β细胞功能，从而获得糖尿病缓解。有数据显示，T2DM患者体重减轻<5%时糖尿病缓解率为7%，体重减轻>15%时缓解率增加至86%[3]。司美格鲁肽通过降糖、减重、改善胰岛素抵抗等作用，缓解β细胞的代谢压力，纠正β细胞去分化，改善β细胞功能，恢复胰岛素分泌水平，从而使患者达到糖尿病缓解。一般而言，相对年轻、肥胖（胰岛素抵抗比较明显）、糖尿病病程较短和有一定β细胞功能的患者更容易出现糖尿病缓解。总之，在选择司美格鲁肽治疗时，除了考虑肥胖因素及糖尿病缓解的可能性外，还需参考患者的治疗意愿。司美格鲁肽每周1次皮下注射，大大提高治疗依从性，助力血糖控制，进而带来远期获益。
《国际糖尿病》
此次应用司美格鲁肽的病例覆盖的病程极广，从5个月~11年。请问为什么司美格鲁肽可以作用于糖尿病的全程？在临床实践中，您是否观察到不同病程患者的血糖获益存在差异？
向光大教授：
本文中3例患者即便病程跨度较大，但经司美格鲁肽治疗后血糖均得到很好的控制。众所周知，糖尿病随着病程进展β细胞功能逐渐衰退，而司美格鲁肽具有多靶点作用，通过多种途径纠正β细胞去分化、胰岛素抵抗，恢复β细胞功能，因此对于不同病程的患者均有积极作用。此外，SUSTAIN 6研究显示，在病程较长且合并心血管疾病的T2DM患者中，司美格鲁肽在有效控制血糖的同时显著降低心血管事件风险[2]。SUSTAIN研究的亚组分析显示，糖尿病病程<5年、5~10年、>10年的患者接受司美格鲁肽治疗后血糖均得到很好的控制。因此，无论是临床经验还是循证医学证据均显示，司美格鲁肽在不同病程的T2DM患者中疗效无差异，表明糖尿病早期、中期和晚期患者均可使用司美格鲁肽治疗。
《国际糖尿病》
虽然这3个病例各有特点，但也存在一些共同之处，例如，均存在血糖之外的其他代谢紊乱。请问哪些因素是您选用司美格鲁肽的重要参考？心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因之一，您认为在目前的临床实践中，心血管因素是否已经得到足够的重视？
向光大教授：
正如前面所述，糖尿病治疗的最终目标是降低心血管疾病等并发症，提高患者的生活质量。CAPTURE研究[4]结果显示，中国T2DM患者心血管疾病的患病率为33.9%，其中高达94.9%被归为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。同时，我国41%的T2DM患者合并超重[5]、71%的患者合并脂代谢异常[6]、高达76%的患者合并高血压[7]，而这些均为ASCVD的独立危险因素，因此临床治疗糖尿病时不应局限于血糖的控制，还应关注远期获益.
然而，传统降糖药物在改善预后方面的获益较少，尤其是针对心血管疾病核心机制的动脉粥样硬化的药物非常有限，新型降糖药物GLP-1RA司美格鲁肽周制剂具有多靶点作用，可以覆盖糖尿病的多重发病机制，通过多种作用途径抗动脉粥样硬化，显著降低心血管事件风险，且独立于年龄、性别、种族、病程和降糖治疗背景，甚至与基线β细胞功能无关[2]。鉴于此，国内外权威指南均推荐[8,9]，T2DM患者一经确诊应评估是否有ASCVD或其高危因素，如果没有，则在生活方式干预的基础上采用二甲双胍治疗，如果有上述风险，则直接选择具有心血管获益证据的新型降糖药物治疗，如司美格鲁肽。
心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因，因此糖尿病治疗时需要考虑心血管疾病风险以及使用心血管获益的药物。然而基层医生对此认识可能不够充分，希望在大型三甲医院专家的带领下将这种管理理念积极向基层医疗机构推广。
向光大教授
解放军中部战区总医院内分泌科主任
教授，主任医师，医学博士, 博士生导师。2010-2011年在美国德克萨斯大学作博士后访问学者。入选湖北省医学领军人才，全军科技拔尖人才，获中国医师奖，享受国务院政府特殊津贴。担任中华医学会糖尿病分会常委，中华医学会胰岛素抵抗学组组长，湖北省医师协会内分泌代谢科医师分会主任委员，湖北省医学会内分泌专业名誉主任委员，解放军内分泌专业副主任委员。
同时担任《Diabetes Metabolism Research and Review》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》编委。先后发表学术论文300多篇，其中以第一作者及通讯作者在国际著名学术期刊如《Science Advances》、《Nature Metabolism》《Diabetes》、《Diabetes Care》、《Diabetologia》等刊物上发表SCI学术论文50多篇。获得国家自然科学基金面上项目4项，国家重点研发计划子项目1项。以第一完成人获得湖北省科技进步一等奖2项和二等奖1项，*队军**医疗成果二等奖3项。主编《临床甲状腺病学》（人民卫生出版社）。
参考文献
1.Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016; 375: 1834-44.
2.Ji L,et al. Diabetes Obes Metab. 2021; 23: 404-414.
3.Lean ME, et al. Lancet. 2018; 391(10): 541-551.
4.Mosenzon O, et al. Cardiovasc Diabetol. 2021; 20(1): 154.?
5.Hou X,et al. PLoS One. 2013; 8(3): e57319.
6.Gao H, et al. PLoS One. 2021; 16(5): e0250573.
7.Bragg F,et al. Lancet Reg Health West Pac. 2021; 7: 100085.
8.ElSayed NA, et al. Diabetes Care. 2023; 46(Suppl 1): S191-S202.
9.中华医学会糖尿病学分会.中华内分泌代谢杂志. 2021; 37(4) : 311-398.