发现

来自利物浦（英国）和名古屋（日本）大学的研究人员表明，一种名为ebselen的基于硒的药物分子以及在利物浦开发的许多其他新化合物可以改变蛋白质的许多毒性特征，即超氧化物歧化酶（ SOD1），这会导致某些肌萎缩性侧索硬化症（ALS），也称为运动神经元病。

该研究发表在《EBioMedicine》杂志上。

依布硒啉优势

稳定原始SOD结构被视为避免聚集的关键策略。该团队开发了许多基于依布硒啉的化合物，这些化合物在SOD1的稳定性和体外治疗效果方面均有所改善，其功效远高于依达拉奉。命中的结构与活性之间的关系已由配体结合的A4V SOD1的高分辨率结构指导，A4V SOD1是导致最严重疾病的突变体。它们还能够在转基因ALS模型小鼠中显示出依卜硒仑的明显疾病发作延迟，这为潜在的治疗化合物提供了令人鼓舞的希望。

负责国际跨学科专家团队的Samar Hasnain教授说：“事实上，新一代有机硒化合物比依达拉奉具有更好的体外神经保护活性，这一事实为此类化合物作为替代疗法的潜力提供了重要的前景。 ALS治疗剂

这些化合物在SOD中靶向半胱氨酸111的能力可能具有更广泛的治疗应用，其靶向涉及致病性和病毒性疾病的酶的半胱氨酸，包括SARS-Cov-2（COVID-19）的主要蛋白酶。”

负责药物化学计划的Paul O'Neill教授说：“我们的药物化学方法在蛋白质-配体晶体学研究的指导下，着重于依布硒啉类似物的设计，该类似物具有改善的体外效能以及出色的可预测的中枢神经系统暴露和改善的效果。通过这种多参数优化方法进行药物设计，下一个关键阶段将是在合适的疾病模型中筛选我们的下一代化合物。”

名古屋大学的神经病学家Koji Yamanaka教授说：“令人鼓舞的是，许多新型硒化合物在小鼠神经元细胞中的体外神经保护作用均优于依达拉奉。鉴于ALS小鼠具有更好的体外保护作用，因此有望首次在ALS小鼠模型中获得进一步的改进，目前的ALS治疗方法的选择非常有限，因此，我们很高兴能够向前迈出重要的一步新型的ALS候选药物。”

ALS是一种神经退行性疾病，会影响运动神经元以及我们的大脑和肌肉之间的神经元联系。在疾病过程中，这些神经链接死亡，患者瘫痪，大部分在诊断后2至5年内死亡。约有20％的家族性ALS病例来自sod1基因的显性突变。在家族性病例中突变SOD1蛋白的聚集和在至少一些散发性ALS病例中野生型SOD1的聚集是该疾病的已知原因之一。利鲁唑（Riluzole）于1995年获得批准，依达拉奉（Edaravone）于2017年仍然是仅有的疗效有限的药物。