肠道微生物除了在肿瘤发生过程有重要作用，在 抗癌治疗 过程中也有着不可忽视的价值。
现有的癌症疗法很多，化疗、放疗等方式虽然有效，但 副作用较多 ；免疫疗法有其局限性， 有效率低 且针对癌症类型有限。研究表明，肠道微生物群的调节不仅有助于增强机体免疫力，抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，还可以 改善治疗的耐受性和减轻不良反应 。
例如，研究发现化疗中 伊立替康的毒性 取决于肠道微生物群的组成；
毛螺菌科、肠球菌科 通过产生短链脂肪酸 减轻放疗毒性 ；
在晚期黑色素瘤患者中， 双歧杆菌科、瘤胃球菌科、毛螺菌科 等关键细菌与 抗PD1治疗后的良好结果 有关。
因此，如何通过 将肠道微生物群结合现有的癌症治疗方式 ，更好地促进肿瘤患者的康复和疗效，值得深入挖掘和探讨。
本文我们就来详细了解一下，微生物群与各类癌症疗法，最主要是 免疫疗法 及其与免疫相关的 不良反应 。根据患者微生物群组成训练的机器学习方法，可以准确预测患者对免疫疗法的反应能力。
粪菌移植 或 饮食、益生元 等干预可在临床上用于 提高 癌症患者免疫治疗的 成功率 ，这里讨论了基于微生物群的癌症治疗的新策略。
理解肠道微生物群与肿瘤治疗之间的相互关系，可以为 创新的治疗方法 提供有力的支持，并为肿瘤治疗领域带来 新的突破 。
01
微生物群与各类癌症疗法
化 疗
化疗是指使用药物来 杀死或控制癌细胞的生长 。这些药物可以通过静脉注射、口服或局部应用的方式给予患者。
缺点
由于化疗中使用的药物可能对癌症没有特异性， 无法区分细胞好的坏的 ，会影响身体的其他健康组织，引起副作用，比如 脱发、口腔溃疡、恶心、精疲力竭 等。
肠道菌群影响化疗药代动力学、疗效和毒性
一个代表性的例子是： 伊立替康 的毒性 取决于肠道微生物群的组成 。
注：伊立替康用于治疗结直肠癌的拓扑异构酶 I *制剂抑**。
肝脏中 ：
葡萄糖醛酸转移酶将 活性形式的 伊立替康 SN-38 解毒成无活性 的 SN-38-G。
肠道中 ：
许多表达 β-葡萄糖醛酸酶的 细菌将 SN-38-G 转化回 SN-38 ，从而 引发腹泻 。
这种 毒性 可以通过 广谱抗生素或 β-葡萄糖醛酸酶 *制剂抑**来预防 。
肠道菌群可优化肿瘤治疗、增强免疫抗癌效果
肠道微生物群可以通过 提供有利于药物 对癌症细胞毒性作用的肿瘤微环境，并在药物诱导的免疫原性细胞死亡后 维持抗癌适应性免疫 ，从而 调节化疗效果 。
奥沙利铂、顺铂
无菌 或抗生素处理的小鼠中，铂基化合物 奥沙利铂 和 顺铂 显示出降低抗肿瘤功效。这些药物仍然可以在微生物群耗尽的小鼠的肿瘤中形成铂-DNA加合物，但没有观察到DNA损伤。肠道微生物群通过NOX2（NADPH氧化酶2）启动肿瘤中的髓细胞产生活性氧（ROS），这是铂治疗诱导的DNA损伤所需的。
肠道微生物发酵的膳食纤维产物—— 丁酸盐 ，可以通过 IL-12 信号传导调节 TME 中 CD8+ T 细胞的功能，从而 增强奥沙利铂的抗癌作用 。
烷化剂环磷酰胺（CTX）
同样， 烷化剂环磷酰胺疗效也取决于肠道菌群。
注：烷化剂环磷酰胺既是一种化疗剂，也是一种免疫*制剂抑**。
CTX 减少 了小肠中 厚壁菌门 和 螺旋体门 ，同时 增加了其他 细菌类群的丰度，其中一些细菌转移到肠系膜淋巴结。CTX诱导免疫原性肿瘤细胞死亡，这 依赖于微生物群调节 的致病性辅助T细胞17（TH17）和记忆性TH1细胞。
CTX治疗后， Enterococcus hirae 移位至淋巴结和 Barnesiella intestinihominis 在结肠中的积聚 促进了癌症免疫 。
此外， 接受化疗 免疫治疗的癌症或 卵巢癌 患者的 存活率 与 E. hirae 和 B. intestinihominis 特异性TH1反应相关。
吉西他滨
吉西他滨是胰腺导管腺癌常用的化疗药物。肠道微生物 参与化疗药物的药代动力学 ，吉西他滨治疗胰腺导管腺癌的疗效可能受到肠道微生物的影响。
γ-变形菌 能够 代谢吉西他滨 并将其 转化为 无活性的2′，2′-二氟脱氧尿嘧啶。因此，未来有可能通过将 抗γ-变形菌的抗生素 与 化疗相结合 来 提高 吉西他滨的 抗癌 效果。
除了负面影响外，肠道微生物代谢产物 丁酸盐， 还可以通过诱导细胞凋亡来 增强吉西他滨 对抗癌症细胞的 功效。
除了肠道微生物群， 肿瘤内细菌 促进肿瘤生长并 干扰化疗效果 ，这表明：
肿瘤内微生物群可能是癌症治疗的靶向菌
肿瘤内微生物群已显示在人类 乳腺癌、骨癌、胰腺癌、卵巢癌 、 肺癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤 以及原发性和转移性 结直肠癌 中。肿瘤微生物群可能在肿瘤 发生 、肿瘤 进展 和 治疗 反应中发挥着重要作用。
肿瘤相关 γ-变形菌 表达细菌胞苷脱氨酶，该脱氨酶 使 细胞毒*药性**物 吉西他滨失活 ；使用 抗生素环丙沙星 可以清除细菌， 恢复 对吉西他滨的敏感性。然而， 吉西他滨治疗 也通过 增加变形杆菌 的丰度来改变肠道微生物群。
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因此，抗生素治疗是否通过对肿瘤相关的γ-变形菌或其他与肠道或肿瘤相关的微生物成分的特异性影响来影响肿瘤生长，目前没有确切的证据。
小鼠 乳腺癌 模型：
通过循环肿瘤细胞携带的 肿瘤内细菌 ，重组了细胞骨架， 促进 了宿主细胞的 存活 。通过肿瘤微生物群落中分离的菌株 直接注入肿瘤 ， 增强了转移形成 。
在原发性人类 结肠癌 和远处转移中检测到：
——梭杆菌门 （ Fusobacteria ）
使用 甲硝唑 抗生素治疗可以 消除 梭杆菌，并 减小 肿瘤生长速度。
肝癌 和 肝硬化 患者：
肝脏中 Stenotrophomonas maltophilia 丰度的增加诱导了肝星状细胞的细胞衰老相关的分泌表型（SASP），从而 促进了肝癌 发生。
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这些数据表明， 抗生素有可能靶向肿瘤微生物群 ，但抗生素治疗的 全身效应 与肿瘤 局部效应 可能是 拮抗 的，特别是考虑到抗生素对免疫检查点阻断的有害影响。
细胞内细菌 可能 逃避 RAB11介导的 吞噬作用 ，并寄居于稳定的含有细菌的液泡中，使其 对抗生素无效 。
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因此，使用细胞穿透肽和核酸可能会 最大限度地增强抗生素 对肿瘤相关细菌的效力。
肠道微生物群调节癌症治疗，可以有
针对性地提高治疗效果并预防不良反应
doi: 10.1038/s41568-022-00513-x
放射治疗
放射治疗在于 缩小或破坏肿瘤 ，但过程不同。
辐射是一种高能不可见光波，可以针对癌细胞 破坏其遗传物质 ，最终杀死它们。辐射波会损害癌细胞，癌细胞会随着时间的推移而死亡并被身体清除，从而导致 肿瘤缩小 。
与化疗不同，放疗通常是一种 局部治疗 ，也就是说一般不会传播到全身。
缺点
如果 附近的健康组织 在治疗过程中 受损 ，局部放射可能会产生 副作用 ，比如恶心、口腔溃疡、喉咙问题导致进食困难、皮肤干燥、精疲力竭等。
不同癌症类型 在毒性和敏感性方面 存在差异 ，这是影响电离放射治疗安全性和有效性的 主要障碍 。
肠道微生物群的细菌和真菌成分都
可能导致患者间的异质性
在实验动物中，对革兰氏阳性细菌有选择性的抗生素 万古霉素 通过消耗产短链脂肪酸的肠道细菌， 提高RTX的有效性 ，并 增强树突状细胞 抗原呈递和 癌症免疫 。
向万古霉素处理的小鼠施用 丁酸盐 ，部分通过 抑制树突状细胞功能 ，包括它们产生 IL-12 的能力，消除了这种作用。
使用 广谱抗生素 治疗肠道微生物群会导致 酵母菌 类真菌肠道 扩张 ，通过β-葡聚糖受体Dectin 1的信号传导 抑制肿瘤免疫 ，从而 降低 RTX有效性。使用 抗真菌药物 治疗可 提高 未经治疗小鼠的RTX 有效性 ，尤其在抗生素治疗的对RTX反应较差的小鼠中。
在 乳腺癌 患者中，肿瘤内髓细胞中 Dectin1 的表达与 生存率 呈 负相关 ，这一观察结果表明真菌免疫抑制作用可能与临床相关。
短链脂肪酸在癌症治疗中的复杂功能：
对抗毒性 与 免疫调节
传统饲养的小鼠比无菌小鼠更容易受到 全身照射 (TBI)毒性的影响，因为 微生物群抑制ANGPTL4 的表达。
注：ANGPTL4，血管生成素样4，也称为FIAF，是一种支持组织修复的脂蛋白脂肪酶*制剂抑**。
然而， 产短链脂肪酸菌 通过诱导ANGPTL4，来保护接受RTX治疗的患者 免受结肠炎和粘膜炎 的侵袭。
毛螺菌科、肠球菌科→产丙酸→减轻毒性
在 全身照射存活 的小鼠中，产生色氨酸代谢产物和短链脂肪酸（特别是丙酸盐）的细菌， 毛螺菌科 ( Lachnospiraceae )和 肠球菌科 ( Enterococcaceae ) 大量存在 ，并且可以将对TBI毒性的 耐药性转移到 其他小鼠。
在进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）预处理过程中，观察到患有白血病的患者的粪便样本中存在着 毛螺菌科 ( Lachnospiraceae )和 肠球菌科 ( Enterococcaceae )。这些患者在接受全身放疗治疗（TBI）时出现的 肠道毒性较轻 。
这些发现可以解释为什么产生短链脂肪酸的益生菌，如 乳酸杆菌 和 双歧杆菌 ，可以 预防 TBI毒性。
总体而言，几项研究表明， 不同的短链脂肪酸 可能对癌症免疫和治疗毒性产生 复杂影响 ，包括 粘膜保护 作用，部分由ANGPTL4、IL-18和IL-22的诱导介导，以及通过Treg细胞诱导和抑制树突状细胞功能介导的对立的 免疫调节效应 。
因此，短链脂肪酸在放疗和其他癌症治疗中的功能似乎很复杂，需要进一步研究。
免疫疗法
最新的癌症疗法利用 宿主免疫系统 来对抗癌症。免疫细胞通过 识别和消灭癌细胞 来抑制肿瘤的发生。
CTLA-4充当淋巴结中 T 细胞激活的“ 关闭 ”开关，而 PD-L1/PD-1 降低 肿瘤部位的 晚期免疫反应 。
免疫检查点*制剂抑**(ICI) 是一种单克隆阻断抗体，可以释放免疫系统的“ 刹车 ”，使免疫细胞能够更 有效地识别和攻击癌细胞 。
这种方法给一些难治癌症患者带来了 显著的持久缓解 ，如晚期和转移性黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌等。目前用于超过25种不同的肿瘤类型。
缺点
免疫治疗（ICI）每年每个患者的费用 超过10万元 ，成功率仅为 20％-40% ，同时许多患者会出现与免疫相关的 不良事件 。
因此，迅速发展的需求突显了将免疫疗法的 有效性扩展到所有癌症 患者的必要性。
微生物群维持对病原体的 抵抗力 和疾病耐受性， 防止 对无害抗原的 过度炎症 反应。
饮食、生活方式、抗生素 和其他 药物 使用的变化可能会改变这种健康保护生态平衡。与对急性感染的抗原特异性耐药性不同，肿瘤通过劫持疾病耐受机制抑制癌症免疫。因此， 肠道微生物群的改变 ，可能会 影响患者对免疫疗法的反应 和免疫相关不良事件（irAE）的程度。
过继性T细胞疗法(ACT)：
万古霉素增强ACT抗肿瘤，其他抗生素降低抗肿瘤
万古霉素 的治疗增加了肠道中变形杆菌门的丰度，但耗尽了厚壁菌门和拟杆菌门的大多数物种， 增强了 ACT在小鼠中的 抗肿瘤作用 。
而其他抗生素，特别是 新霉素 和 甲硝唑 ，分别消耗革兰氏阴性需氧菌和厌氧菌， 降低了ACT的抗肿瘤作用 。
万古霉素修饰的微生物群 诱导产生刺激T细胞的IL-12 ，维持过继转移的细胞毒性T细胞。
Toll样受体激动剂： CpG-ODN、ICB疗法
革兰氏阴性菌 与 诱导 坏死的 CpG-ODN 的有利先天反应，以及 维持 适应性CD8+T细胞介导的 抗癌免疫 的肿瘤微环境的重定向有关。
ICB 疗法增强的适应性免疫（如后面所讨论的）与几种革兰氏阳性细菌的存在相关，包括：
- Ruminococcaceae
- Lachnospiraceae
- Bifidobacteriaceae
在这种情况下， 革兰氏阴性菌 与免疫抑制性局部和全身 炎症状态 有关。
在一项临床试验(NCT03618641)中，证明了 CpG-ODN和ICB组合 的功效，抗PD1治疗下，初始CpG-ODN诱导的坏死和维持 无复发生存， 与革兰氏阴性细菌（ 变形菌门、拟杆菌门 和革兰氏阴性 Oscillospiraceae ）的粪便丰度 相关 。
免疫检查点阻断
一般来说，只有 20-40% 的患者 对ICB有反应 ，因此需要确定响应标志物并开发克服耐药性的治疗方法。
而 肠道微生物群 已成为 预测 ICB响应的 肿瘤外部生物标志物 。
CTLA4
➦ 无菌小鼠对抗CTLA4治疗 反应不佳 。
➥ 向微生物群耗尽的小鼠注射 多形拟杆菌 ( Bacteroides thetaiotaomicron )或 脆弱拟杆菌 ( Bacteroides fragilis )，通过诱导肿瘤中的DC成熟和引流淋巴结中的TH1反应， 恢复抗CTLA4反应 。
PDL1
相反，小鼠对 肿瘤生长的抵抗力 和 对抗PDL1 的反应性与几种 双歧杆菌 的粪便丰度有关。
在 晚期黑色素瘤 患者中， 放线菌门 （双歧杆菌科和Coriobacteriaceae）和 厚壁菌门 （瘤胃球菌科和毛螺菌科）的关键细菌种类的粪便丰度与抗PD1治疗后的 良好结果 有关。
在 肺癌、肾细胞癌或肝细胞癌 患者中，粘蛋白降解的 Akkermansia muciniphila 在抗PD1治疗中发挥 抗肿瘤 作用。然而，在一些接受抗生素治疗的患者中，粪便中 A. muciniphila 的高丰度与抗PD1治疗的 耐药性 有关，这可能表明AKK菌在抗PD1疗法反应中具有 双峰效应。
在抗PD1治疗 无反应 的患者粪便中， 溶血性葡萄球菌 和 Corynebacterium aurimucosum 的更高，在 有反应 的肾癌和肺癌患者中， E. hirae 菌的粪便频率更高。
研究中发现的 细菌种类的一致性有限 ，可能是由于ICB介导的免疫机制的变化。
TIM3
抗生素治疗对抗 TIM3癌症治疗 的损害，也表明了肠道微生物群在维持这种类型的ICB的疗效中的作用。
肠道 菌群、 血液 相关菌群和 肿瘤 相关菌群的组成不同，对 不同类型的癌症 具有 特异性 ，导致 不同的细菌种类 对免疫治疗的反应产生影响。
对 相同类型肿瘤 和 相同ICB 治疗的患者队列的研究，即使仍然受到队列内微生物群异质性的影响，也报告了 更一致的结果 。
事实上，复杂微生物群落中的未知变异阻碍了稳健的特征识别。未来的研究依赖于细菌亚种和菌株的新特征，并分析单个细菌基因或途径的关联，将更好地识别特定细菌与治疗反应的关联及其作用机制。
肠道菌群对抗PD1免疫检查点阻断反应的调节
doi: 10.1038/s41568-022-00513-x
在大多数接受抗PD1治疗的癌症患者的研究和荟萃分析中，与有利或不利治疗反应普遍相关的细菌已得到一致定义。
在对抗PD1治疗 有反应 的患者中观察到一种健康、无炎症的肠粘膜，其特征是编码抗炎载脂蛋白和跨膜粘蛋白的转录物。在这些患者的血液中，参与T细胞和B细胞募集的细胞因子和趋化因子升高，这对抗肿瘤免疫很重要。左上角列出了与 抗PD1治疗的有利反应 相关的确定 细菌 种类及其在调节抗肿瘤免疫中的作用机制。
在对抗PD1治疗 没有反应 的患者中，观察到肠粘膜发炎和炎症细胞脱落，而在他们的血液中，通常存在全身炎症的生物标志物。所列的肠道革兰氏阴性菌群与抗PD1治疗的不良反应以及 局部和全身炎症 的生物标志物有关，可能反映了免疫抑制肿瘤微环境。
早期临床反应取决于肿瘤内在因素或宿主因素；而肠道菌群的调节作用在治疗开始约1年后更具影响力
一项针对黑色素瘤患者的抗PD1治疗研究报告称， 较高 的肠道微生物群 α多样性 与 良好反应 之间存在关联。但没有更多研究证实， α多样性 用于区分健康个体和癌症患者，它不能预测对免疫疗法的反应性。
对已发表的接受抗PD1治疗的黑色素瘤患者队列的数据进行的荟萃分析显示，不仅在 单个物种 水平上，而且在 更大的分类分支 中，识别出的细菌之间 存在共性。
大多数研究认为 有利的 微生物群特征，包括 放线菌门 的多个成员，以及在 厚壁菌门 中， 瘤胃球菌 科和 Lachnospiraceae 科。
而一个 不利的 特征包括 拟杆菌门 和 变形菌门 。
对黑色素瘤患者的免疫治疗反应进行的两项荟萃分析使用了大队列，研究发现，肠道微生物群的基线组成在 3个月时 进行放射学评估时， 区分 有反应的患者和没有反应的患者的 能力有限 ，但它可以 更好地区分 在治疗开始后 约1年 有进展或没有进展的患者。此外，长期无进展生存期患者在 开始抗PD1 治疗后 数年 保持良好的微生物群。
为什么没有在队列中一致地识别出某些菌作为生物标志物？
一项研究的样本来自三个欧洲国家和一些公开的数据集，并包括用抗CTLA4、抗PD1或两者联合治疗的黑色素瘤患者。这里涉及到， 地理和治疗类型的异质性 。
即使 同卵双胞胎 ，每个个体的肠道微生物组都是 独特的 ，并且这种独特性的很大一部分是在单个菌株水平上编码的。需要分析方法更深入探索这种个体特异性的微生物多样性。
不同地理区域 的肠道微生物类型 不同 ，因为人类肠道微生物组受到种族和地理起源的影响。利用美国肠道项目的7000多个样本，对微生物类型进行了地理测绘，揭示了美国各地理区域的分布不均。
接受 抗PD1治疗 的黑色素瘤患者队列中的 微生物类型代表性也不一样 ，并反映了他们的地理环境。此外， 对抗PD1治疗有反应的概率 与肠道微生物类型相关。
因此，通过 微生物类型 视角分析肠道微生物群与免疫疗法反应之间的关系，为先前研究的不一致性提供了可能的解释，并可作为 纠正地理和临床中心特异性偏见的工具 。
02
癌症免疫治疗的肠道微生物群调节机制
肠道菌群中的肽聚糖酶介导的抗癌
一些肠球菌在小鼠中维持ICB作用的能力是由一簇 肽聚糖水解酶 介导的，包括分泌抗原a(SagA)，它产生NOD2激活的胞壁肽(muropeptides)， 增强抗PDL1诱导的肿瘤免疫 。
当给予小鼠时，SagA转染的乳酸乳球菌抑制肿瘤生长并提高抗PD1反应性。某些与小鼠抗PD1和奥沙利铂癌症治疗 协同作用 的 双歧双歧杆菌 菌株 富集 了肽聚糖合成基因，通过TLR2 刺激癌症免疫 。
肠道菌群调控干扰素
肠道菌群维持I型干扰素表达，增强肿瘤免疫
在 微生物群耗尽 的小鼠中，肿瘤内先天免疫细胞中的干扰素 信号减弱 ，改变巨噬细胞极化、树突状细胞分化和DC-自然*伤杀**（NK）细胞串扰，并使肿瘤微环境 从抗肿瘤变为促肿瘤 。
肠道微生物通过 诱导免疫细胞产生干扰素 ，通过一系列的受体和信号通路来 增强免疫应答 。
注：一些列受体如TLR3、TLR4、TLR7、TLR9、Dectin 1、干扰素基因刺激因子（STING）、DDX41、RIG-I等。
微生物群诱导的细胞和基因表达特征 激活了 小鼠的 STING-干扰素途径 ，并与黑色素瘤患者的 良好ICB反应 有关。
某些共生菌如 AKK菌、双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌 ，通过 激活干扰素 途径来抑制肿瘤进展，并 增强免疫治疗的效果 。
干扰素的作用也与肿瘤类型和治疗阶段有关
I型干扰素信号传导并不总是与抑制肿瘤生长有关。肝脏中持续的I型干扰素信号传导，分别通过 诱导一氧化氮 或 改变尿素循环， 诱导对抗PD1治疗的 耐药性 或 抑制 抗病毒T细胞反应。
不同刺激产生的干扰素 还会对肿瘤生长和免疫反应产生 不同的影响 。在肿瘤治疗中，详细了解干扰素在不同时间点对不同细胞的作用，以及如何影响肿瘤环境和免疫治疗效果，还需深入研究。
肠道促炎：预测ICB疗效不佳
系统性炎症的许多外周血生物标志物，如高中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）和C反应蛋白（CRP）、IL-8和血清淀粉样蛋白a（SAA）水平 升高 ，是对ICB反应不佳的 预测 因素。
黑色素瘤 患者粪便微生物群中， 高NLR 与革兰氏阴性 拟杆菌门的丰度增加 有关。人类粪便转录组分析显示，对抗PD1治疗 没有反应的患者 肠道中存在 促炎特征 ，主要由脱落的中性粒细胞和其他髓细胞引起，这与LPS和NF-κB信号传导有关，导致 产生促炎细胞因子 ，如TNF、IL-1和IL-8。
革兰氏阴性菌：阻碍ICB反应
总体而言，这些数据表明，肠道微生物群中的 革兰氏阴性菌 可能通过LPS产生和TLR4信号传导，诱导免疫抑制性局部肠道和全身炎症，从而 阻碍ICB反应 。
实验诱导的小鼠胆汁淤积诱导革兰氏阴性菌 从肠道转移到肝脏 ，导致TLR4依赖性 炎症反应 ，产生CXCL1， 募集 免疫抑制性中性粒细胞， 抑制 抗肿瘤免疫，导致 胆管癌生长增强 。此外，革兰氏阴性菌 Fusobacterium nucleanum 与原发性和转移性 结直肠癌 癌症的关联，通过吸引髓细胞而具有免疫抑制性。
自身抗原和微生物异种抗原之间交叉反应
自身抗原和微生物异种抗原之间的交叉反应在自身免疫性疾病中很常见，可能与癌症免疫有关。身体不仅 对病原体 产生免疫反应，而且 对共生微生物 产生免疫反应。尽管这种反应得到了很好的控制，但 失调可能会引发免疫 病理，并可能在接受ICB治疗的患者中被重新激活，导致 免疫相关不良反应 ，并可能与肿瘤新抗原发生交叉反应。
ICB治疗的患者中鉴定的一些肿瘤新抗原，可能与微生物抗原具有交叉反应
在抗CTLA4处理的小鼠中，通过过继转移 B.thetaiotaomin 特异性或 B.fragilis 特异性T细胞导致其活化，进而 抑制 MCA-205肉瘤 肿瘤生长 ，支持肿瘤和微生物抗原之间分子模拟的观点。
小鼠细菌共生体 E.hirae 与对环磷酰胺和 ICB的有利反应 相关的， E.hirae 携带表达肽的原噬菌体，针对该肽引发主要组织相容性复合物（MHC）I类反应，并 与 癌症细胞中过表达的非突变蛋白酶体组分中的 表位交叉反应 。
在人类中，相同的原噬菌体在 肠球菌属 中表达。除毛滴虫外，其MHC限制性表位与甘油-3-磷酸脱氢酶1-样蛋白（GPD1L）中的表位发生 交叉反应 ，后者也在 肿瘤中过表达 。
在人类黑色素瘤转移中，表达人类白细胞抗原（HLA）I类和II类限制性肽的细菌物种存在于 造血细胞 和 肿瘤细胞 中。当对表达肿瘤匹配HLA等位基因的EB病毒转化的B细胞进行脉冲时，其中一些肽能够特异性激活肿瘤浸润淋巴细胞。
因此可以推测，在患者中，这些肽通过传统抗原呈递细胞或黑色素瘤细胞的呈递， 引发 了可能 影响抗癌免疫的T细胞免疫反应 。
03
微生物群代谢产物
有望成为预测免疫疗法反应的生物标志物
短链脂肪酸
前面第二章节有提到短链脂肪酸与放疗，这里我们主要看短链脂肪酸对接受 ICI 的癌症患者的预测作用。
在日本进行的一项研究中，52名接受抗PD-1抗体治疗的实体瘤患者的粪便短链脂肪酸与 良好的临床结果 相关。 高浓度 的粪便乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐和戊酸盐以及 血清 异戊酸盐与 PFS的延长 有关。
相比之下，另有研究发现， 高血清丁酸盐和丙酸盐水平 与 黑色素瘤 患者对抗CTLA4抗体的 耐药性 和 Treg细胞 数量的 增加 有关。
鉴于临床前肿瘤模型也揭示了短链脂肪酸对抗CTLA4抗体或放射治疗的疗效的负面影响，在利用血液或粪便中的任何短链脂肪酸作为ICI疗效的生物标志物之前，需要 进一步的研究 来验证不同地理位置的大型队列中短链脂肪酸的预测价值。
肌 苷
不同的细菌种类，包括假长双歧杆菌、约氏乳杆菌和粘球菌，产生 肌苷 及其代谢产物 次黄嘌呤 。这些分子结合腺苷受体A2a（A2aR），激活抗肿瘤T细胞并提高小鼠的ICB效率，特别是抗CTLA4疗法。
肌苷增强抗PD1治疗效果
除了A2aR介导的T细胞活化外， 肌苷 是葡萄糖限制下CD8+T细胞的替代碳源，并 增强 了对不能利用肌苷作为能量来源的肿瘤的 抗PD1治疗 功效。表明 肌苷活性增强 了ICB疗效，并且像腺苷一样 激活了A2aR ，在临床癌症治疗的试验中， A2aR 是一个免疫抑制的检查点， 增强ICB效果 。
肌苷也可能抑制自身免疫
罗伊氏乳杆菌 （ Lactobacillus reuteri ）可以 预防 ICB诱导的 结肠炎 ，但不会影响ICB在小鼠中的抗肿瘤功效，它通过 增强 作用于A2aR110的 肌苷的产生， 来 抑制 Treg细胞缺陷的Scurfy小鼠的 自身免疫 。
这些高度矛盾的结果可能可以通过 肌苷对T细胞的直接刺激效应 与上下文相关的事实来加以解释；在无菌动物中或在没有共生细菌提供的促炎启动的体外，肌苷需要在这些实验条件下分别由CpG-ODN或IFNγ提供的 炎症刺激 。由于 缺乏 这种炎症刺激，肌苷确实会 抑制 T细胞。
因此，在癌症免疫疗法中 靶向肌苷依赖性途径 需要更好地理解肌苷的这些对比效应，同时考虑到腺苷和肌苷通过A2aR的信号可能不相同，并且肌苷通过 A2aR 或 A3R 影响不同的全身炎症模型。
色氨酸
两项研究调查了接受ICIs的晚期癌症患者的犬尿氨酸与色氨酸（Kyn与Trp）比率的临床意义。
Kyn/Trp比率高，与总生存期缩短有关
第一项研究中，早期疾病进展患者（3个月内）的Kyn/Trp比率 显著高于 有反应者（P = 0.017）。
第二项研究中，在接受nivolumab治疗的黑色素瘤和肾细胞癌患者中，开始治疗4-6周后Kyn与Trp比率的 增加 （>50%）与 中位总生存期的缩短 密切相关（P ≤ 0.026）。
有争议的发现
鉴于代谢适应在癌症免疫疗法中的重要性，以及在 黑素瘤 患者中选择性IDO1*制剂抑**与ICI联合治疗的 疗效不佳 （在ECHO-301/KEYNOTE-252第三期试验中），这些发现不仅对未来试验中基于血清肾上腺素/色氨酸比率监测而进行患者分层的必要性提出了质疑，还对ICI治疗期间肠道菌群动态调节的分析 提出了质疑 。
事实上，色氨酸 不仅 由肿瘤和髓系细胞代谢，而且由肠道菌群中的不同种类代谢成吲哚和吲哚衍生物，包括吲哚乙酸、吲哚-3-醛（I3A）和吲哚丙酸等，这些物质能够 与芳香烃受体结合 。
可能支持富含色氨酸的饮食，或基于I3A或3-IAA 的益生元与ICI的组合
当罗伊氏乳杆菌与ICI联合给小鼠口服时，它可以从回肠转位到黑素瘤部位，释放I3A， 激活 CD8阳性T细胞的TCR信号通路， 促进IFNγ的释放 和 抗肿瘤 效应。
这些实验发现的临床意义已在一项涉及接受ICI治疗的黑素瘤患者的研究中得到证实，为基于 色氨酸的饮食干预 在癌症患者中的应用开辟了道路。
L-精氨酸
细胞内L-精氨酸浓度也直接影响T细胞的代谢适应度和存活率，从而影响它们在小鼠模型中介导有效抗肿瘤免疫反应的能力。
L-精氨酸水平升高诱导了整体代谢变化，包括活化T细胞 从 糖酵解 向 氧化磷酸化的 转变 ，并 促进 了中枢记忆样T细胞的产生。
在发现组和验证组中， 低血清L-精氨酸水平 （<42 µM）与 减少的 临床获益率、无进展生存期和总生存期 显著独立相关 （P = 0.004）。此外， 低 血清L-精氨酸水平与髓系细胞中PD-L1的表达 增加 相关。因此， 血浆L-精氨酸监测 可能成为ICI疗效的适宜预测 生物标志物 。
doi: 10.1038/s41571-023-00785-8.
04
靶向肠道微生物群的癌症疗法
抗生素
尽管广谱抗生素可能会导致真菌过度生长，从而降低放疗效率
万古霉素消耗产短链脂肪酸菌，提高放疗效果
一项正在进行的临床试验（NCT03546829），测试在接受立体定向身体 放射治疗 的 非小细胞癌症 （NSCLC）患者中，通过IFNγ的产生评估，万古霉素是否增加抗肿瘤免疫力。
万古霉素还通过增强自然*伤杀**T细胞（NKT）在肝脏中的迁移和IFNγ的产生， 削弱小鼠原发性和转移性癌症的生长 。
万古霉素耗尽革兰氏阳性菌，调控胆汁酸
万古霉素耗尽革兰氏阳性菌，特别是 Clostridium scindens ，它将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。微生物群衍生的胆汁酸 影响炎症、免疫和致癌物 的许多方面。 初级胆汁酸 ，如鹅去氧胆酸，通过肝窦内皮细胞诱导趋化因子CXCL16的产生，该细胞通过CXCR6吸引NKT细胞，而 次级胆汁酸 ，特别是ω-鼠胆酸， 抑制 CXCL16产生。
还计划进行临床试验（NCT03785210），测试万古霉素是否改善 原发性肝癌 或转移患者对抗PD1治疗的反应。然而，即使是特定的抗生素也会引起肠道微生物群组成的广泛变化，这可能会对癌症治疗产生相反的影响。
胆汁酸对免疫反应的调节也是复杂的
黑色素瘤患者FMT后， 次级胆汁酸 水平与抗PD1治疗的 良好临床反应 有关。
然而在小鼠中， 拟杆菌属 部分地 将 抑制TH17细胞的次级胆汁酸3-oxoLCA， 转化为 激活Treg细胞的isoalloLCA，从而 限制自身免疫和癌症免疫 。
万古霉素提高ADT疗效
去势抵抗性前列腺癌 与促癌的肠道菌群变化有关，使用含有 万古霉素 的抗生素混合物来消耗小鼠体内产生雄激素的细菌，这种抗生素可以专门 减少厚壁菌门 的细菌，包括产生雄激素的 梭菌属 ，从而 提高ADT （雄激素剥夺疗法） 的效果 。因此，如果抗生素与ADT一起使用，它们的性质应该是选择性地消耗产生雄激素的细菌，而不是免疫刺激物种。
抗生素治疗仍有挑战，更特异性的方法有待探索
一般来说，在 ICB期间或之前 使用抗生素对临床反应 产生不利影响 ，很可能是因为它们 改变 了肠道生态以及有利和不利细菌之间的 平衡 。尽管通过抗生素来靶向肠道菌群可能具有益处（如上面例子所述），但 总体而言 ，这面临着大部分抗生素的广泛反应性以及可能诱导 抗生素耐药性的挑战 。
除了抗生素，其他 更具特异性的方法 ，如噬菌体治疗以及更有效、更具特异性的噬菌体介导的CRISPR-Cas3抗微生物药物，可以在我们对直接影响抗肿瘤反应的细菌种类以及由其消除引起的生态变化的 认识更加精确之后使用 。
粪菌移植
FMT可解决 80-90% 的 抗生素耐药性艰难梭菌感染 ，其他包括各种机会性感染、炎症性肠病等也在研究中。
对免疫疗法后的结肠炎，FMT效果好
抗CTLA4治疗免疫相关 不良反应 中常见的有结肠炎，这类结肠炎可能比较 严重 ，皮质类固醇或TNF拮抗剂的治疗 难以治愈 。
两名癌症患者在接受 ICB治疗 后出现 结肠炎 ，经健康捐赠者 FMT治疗 后， 病情迅速恢复 。供体菌群确实发生了定植，厚壁菌门和变形菌门的丰度 降低 ，拟杆菌门和 Verrumicrobiae 的丰度 增加 。随后的一份初步报告显示，在FMT治疗的15名癌症患者中，有11人从ICB诱导的结肠炎中 恢复 。
FMT：提高黑色素瘤患者的抗PD1治疗效果
两项临床试验证明，FMT可以靶向微生物群，以提高黑色素瘤患者的抗PD1治疗效果。由于预测微生物群组成尚不可行，这可能支持抗PD1治疗反应，以选择健康的粪便微生物群供体，两项试验都使用了黑色素瘤患者和对抗PD1疗法有持久反应的患者作为供体。
第一项试验
10名进展中的黑色素瘤患者接受了 抗生素治疗 （其中 6人 之前对ICB有 阳性 反应），并通过结肠镜检查。这10个人做了FMT，供体是两名对抗PD1治疗 有反应的捐赠者 中的其中一人，随后重复 胶囊形式的FMT 和抗PD1疗法。
● 在从 供体1 接受移植的5名患者中， 一个完全反应 和 两个部分反应 ；
● 在从 供体2 接受移植的五名患者 没有 反应。
两个供体的微生物群 都包含有利于 抗PD1治疗反应的 菌群 ，供体1在 梭菌属 和 放线菌 属中 更富集 。FMT后，供体1受体的微生物组成变化比供体2受体 更一致 ，人类粪便转录组中炎症和抗原呈递特征的表达 增加 。治疗后，三名有反应的患者表现出 更显著的肿瘤排斥反应 ，其特征是I型干扰素 反应 和单核细胞、DC、NK细胞和T细胞 浸润 。
第二项试验
15名 对抗PD1治疗原发性 无反应 的黑色素瘤患者在 结肠清洗 后（没有抗生素治疗），接受了来自6名抗PD1疗法 有反应 的供体中的1名， 随后 接受了持续的 抗PD1治疗 ； 1名患者完全缓解 ， 2名 患者部分缓解， 3名 患者病情稳定超过18个月。
这些反应良好的患者的菌群怎么样了？
在 反应良好 的患者中，FMT后的粪便微生物群 变得更像供体 ，并且针对供体菌群的IgG抗体 更显著诱导 。 有益菌的丰度增加 ，如毛螺菌科、瘤胃球菌科和双歧杆菌科， 有害菌 如拟杆菌属 减少 。
其他指标有什么变化？
在这些有反应的患者的血液中， IL-8 水平 下降 ，而 CXCR13 和 IL-21 水平 上升 ，表明T卵泡辅助细胞（TFH）有反应。
初级和次级 胆汁酸 的水平以及 苯甲酸盐降解的产物 都 增加 了，苯甲酸盐是微生物群 多样性 ，与 抗PD1治疗反应 相关的某些菌群的 存在的标志 。
尽管规模小且单臂试验，但这两项初步研究中的 整体临床反应率为36% ， 高于其他 联合治疗方案在难治性抗PD-1治疗患者中的反应率，且 没有额外严重毒副作用 。
FMT后菌群有效定植，干扰时长超1年
总的来说，即使 没有抗生素 调理，单次结肠镜进行FMT，也会 干扰 微生物群组成 超过1年 。宏基因组分析表明， 大多数存在于供体 而不在受体患者身上的菌属（和微生物基因），可以 有效且持久地定植 ，除非受体接受了抗生素治疗。
供体菌株定植与治疗效果之间可能存在不一致？
事实上，FMT后的微生物群组成 不仅反映了供体 特异性菌群的 定植 情况， 还反映了FMT引起的肠道生态变化 ，改变了来自供体或接受者的不同菌群的丰度。
对抗PD1 治疗无效 的 黑色素瘤患者 来说，FMT可能只有当患者存在针对肿瘤的免疫反应，但 受到免疫抑制 或 微生物组成不利 的影响，导致 缺乏 免疫促进的微环境时，才会产生对继续抗PD1治疗的反应。FMT可以纠正这种不利的微生物组成。
自体FMT，重建肠道微生物群
供体可以提供更健康、更多样的微生物群，能够重建受体微生物群的多样性。然而，将病原体或抗生素耐药性病原体转移到免疫抑制受体中存在风险，这也说明了 患者自体微生物群的储存 是合理的。
接受 自体FMT 的患者每种白细胞谱系的数量都更高，这表明FMT是有利的。 Faecaliberium、Ruminococcus 、 Akkermansia 与白细胞数量增加有因果关系的是通过 自体FMT重建 的。
癌症患者对抗PD1治疗产生抗药性的原因各不相同，可能导致FMT治疗失败
其中原因包括：
1）由于 免疫抑制 或肿瘤可能缺乏新抗原，无论微生物群组成如何，都无法对肿瘤做出反应
2）FMT 供体 可能 缺乏 对抗-PD4治疗做出反应所需的菌群
3）由于供体与受体微生物群的 不相容性 ，FMT 不能 使微生物群 扰动足够大
4）FMT模式的 递送方法 和 频率 可能 不是最佳 的
FMT在癌症免疫治疗中的未来发展
需要重点 评估 患者预处理和微生物群转移的 最佳方案， 确定最有可能受益于FMT的患者和 合适的供体 。
许多计划中以及正在进行的试验将通过 评估 FMT在不同肿瘤类型中的 有效性 ，以及将FMT与其他方法（如益生菌、饮食和益生元）进行 比较或结合 ，调节肠道微生物群的组成，来确定FMT是否成为治疗对ICB无反应患者的常规方法。
益生菌
益生菌制剂含有具有 抗炎 和 粘膜保护 能力的菌群，如 乳酸杆菌 属和 双歧杆菌 属，用于 预防 化疗和放疗引起的 毒性 。
临床和小鼠研究，都 确定 了可能对特定机会性感染产生 耐药性的细菌 ，以及可能纠正微生物群失衡的 潜在益生菌 。
乳杆菌属：抑制肿瘤生长，改善对ICIs的反应
鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌 和 发酵乳杆菌 对 结肠癌发展的缓解 作用已在小鼠模型中得到证实。
鼠李糖乳酸杆菌GG 可通过cGAS/STING信号传导途径 刺激I型干扰素 ，从而 改善对ICIs 的反应。
乳酸菌 （LAB）可有效减少结直肠癌的发生，这可能归因于炎症因子的减少。此外，LAB还影响肠道微生物群落，其特征是拟杆菌丰度的降低。因此，LAB有利于抑制癌症的发生和发展。
罗伊氏乳杆菌 能促进肠上皮的更新和修复，刺激宿主免疫。它能将上皮内CD4+T细胞转化为CD4+CD8αα双阳性上皮内淋巴细胞，从而缓解炎症性肠病，预防部分消化道癌症的发生。
罗伊氏乳杆菌 抑制 ICI相关结肠炎的能力， 与第 3 组先天淋巴细胞分布的 减少 有关。
罗伊氏乳杆菌通过产生三种色氨酸降解产物， 抑制黑色素瘤、肝癌和结直肠癌 的生长：
- 吲哚-3-乳酸酸（ILA, I3L）
- 吲哚-3-醛（I3A）
- 6-甲酰吲哚[3,2-b]咔唑（Ficz）
双歧杆菌属：增强抗PDL1疗效
对无特定病原体或微生物群耗尽的小鼠，给予与ICB反应相关的各种菌群可提高治疗反应。
为了验证 双歧杆菌 属支持小鼠抗PDL1治疗，施用含有 四种双歧杆菌属 菌株的非处方商业益生菌制剂可提高对抗PDL1疗法的反应。在对抗PD1治疗有反应的患者中， 双歧杆菌也会增加 。
只有一些双歧杆菌菌株能够在小鼠中与抗PD1治疗 协同作用 。这些协同菌株表达 参与合成肽聚糖途径 的基因，表明它们 有助于产生免疫刺激分子 。
Faecalibaculum rodentium : 抑制肿瘤生长
F.rodentium 和 Holdemanella biformis （人类同源物）在肿瘤发生过程中 缺失 或丢失，这两者 都可以产生短链脂肪酸 ，通过抑制钙调神经磷酸酶和NFATc3激活来 控制肿瘤细胞的增殖 和蛋白质乙酰化。
当将 F.rodentium 应用于ApcMin/+小鼠时， 80%以上 的结直肠癌中会发生结肠腺瘤样息肉（APC）基因突变，或者用偶氮甲烷和右旋糖酐硫酸钠治疗 可以减轻小鼠的肿瘤生长 。同样，在ApcMin/+模型中， H.biformis 在通过丁酸盐 抑制肿瘤生长 方面似乎与 F.rodentium 相似。因此， H.biformis 可以应用于癌症治疗的设计。
嗜热链球菌：分泌β-半乳糖苷酶，释放叶酸
嗜热链球菌（ Streptococcus thermophiles ）是一种 强大的益生菌 ，具有 消化和免疫益处 ，通常在结直肠癌患者中被耗尽。更重要的是，嗜热链球菌对肿瘤发生 有抑制作用 。
具体而言，在结直肠癌小鼠中经口灌胃嗜热链球菌将 显著减少肿瘤形成 。嗜热链球菌分泌的 β-半乳糖苷酶 是 抑制 结直肠癌生长的活性成分；β-半乳糖苷酶可以 增加 另外两种益生菌 乳酸杆菌和双歧杆菌 的丰富性，这表明了 协同作用 。
嗜热链球菌通过 释放叶酸来影响肿瘤生长 。叶酸是一种主要的膳食元素，在细胞代谢和DNA复制、修复、甲基化和核苷酸合成中发挥重要作用。研究表明，叶酸缺乏在人类中相当普遍， 嗜热链球菌释放的叶酸 可能与 肿瘤抑制 有关。此外，嗜热链球菌对淋巴细胞特征、结肠炎的严重程度和调节性T细胞反应有影响。
大肠杆菌Nissle 1917: 减少并发症
大肠杆菌Nissle 1917 菌株 可以调节肠道屏障上皮功能， 缓解 肠道菌群失调，最终 减少伊立替康 引起的 肠道并发症 。
丁酸梭菌588菌株:改善抗PD1治疗后患者生存率
相反，在一项回顾性分析中，一种单一的益生菌制剂，在日本和中国广泛用于治疗与胃肠道病理学相关的微生态失调的 丁酸梭菌（CBM）588菌株 ， 显著改善 了接受抗PD1治疗的小细胞肺癌癌症患者的 客观反应、PFS和总生存率 。丁酸梭菌通过 增加乳酸杆菌 和 双歧杆菌 来改善微生态失调。
然而，一项对接受联合ICB治疗的 肾细胞癌症 患者的随机试验证实， 接受丁酸梭菌治疗 的患者临床反应 有所改善 ，但 未能检测 到双歧杆菌的增加。
多种菌组合，效果 1+1>2
虽然单一益生菌菌株显示出前景，但 细菌群落 可能更好地 维持 肠道微生物群内的生态 平衡 。人类和小鼠种，某些种类的 梭状芽孢杆菌 与对 结肠癌的耐药性 有关。
小鼠口服下列四种梭菌菌株：
- Roseburia intestinalis
- Eubacterium hallii
- Faecalibacterium prausnitzii
- Anaerostipes cacae
诱导了激活的CD8+T细胞在肿瘤内的 积聚 ，并 成功治疗 了化学诱导的 结肠癌 和可移植结肠癌。
该联合体 作为一种独立的治疗方法以及单个物种，在小鼠中 比单独的抗PD1治疗更有效 。所有四个菌株 都产生短链脂肪酸 ，包括丁酸盐；然而，它们的免疫刺激作用 独立于丁酸盐 。
鉴定免疫激活细菌群落的另一种方法涉及鉴定罕见的人类共生菌株，该菌株可以 激活 小鼠肠道中产生IFNγ的CD8+T细胞。一个由11个物种组成的群落在无菌小鼠中 对单核细胞增多性李斯特菌感染保持耐药性 ，并具有与抗PD1治疗相加的 抗肿瘤 作用。值得注意的是， 7种本身没有抗癌活性的拟杆菌目物种 确实对该群落的总活性 有贡献 ，这支持了多物种细菌生态学在重建肠道微生物群中的重要性。因此，使用单一菌株和联合体的试验正在进行中。
免疫治疗期间，益生菌的服用也需谨慎
与不服用益生菌的患者相比，服用非处方益生菌的黑色素瘤患者对抗PD1治疗的反应并 没有改善 ，反而有所 下降 。
这些结果，再加上商业益生菌的配方是异质的，缺乏严格的成分和生存能力质量标准，表明在免疫治疗期间使用这些产品时应谨慎。
饮 食
饮食的变化会 迅速改变 肠道微生物群的组成，以及食物发酵衍生的细菌代谢产物的产生，从而产生 代谢和免疫后果 。
不同的饮食策略，包括 热量限制、间歇性禁食、模拟禁食饮食、高纤维饮食、生酮饮食、发酵食物 ，都已在小鼠或患者中提出或测试，以改善癌症的治疗，至少在某些情况下，显示出通过改变肠道微生物群的组成来影响免疫力。
在T细胞过继转移模型中，小鼠的饮食 热量限制 促进了记忆性T细胞在骨髓中的积累，并增强了T细胞对细菌感染和肿瘤的免疫力。
发酵食品饮食持续增加了微生物组的多样性，并通过整体抗炎作用改变了其组成。
高纤维饮食 对微生物组多样性和组成的影响更为温和，对免疫细胞的频率和细胞因子的表达没有显著影响，但对免疫细胞中的内源性信号传导产生了不同的影响，在一组具有高炎症指数的个体中，内源性信号传导增加，而在另外两组具有低炎症指数特征的个体中则减少炎症指数。
饮食可能通过改变菌群影响抗癌免疫
接受抗PD1治疗的黑色素瘤患者，在 纤维充足 的饮食超过20g/天时有 更好的反应和存活率 ， 每5 g纤维的增加 相当于进展或死亡风险 降低30% 。
与另一项研究一致，不同纤维摄入量的人类肠道微生物群在组成或细菌丰富度方面没有显示出重大变化，但从小鼠食物中 去除大部分纤维 含量导致微生物群 迅速变化 ， 双歧杆菌属减少 ， AKK菌增加 。 低纤维 饮食的小鼠对抗PD1癌症治疗 反应较差 ，与临床结果相似。因此，在 无菌 小鼠中，高纤维和低纤维饮食 不会影响 对抗PD1治疗的反应，这表明该 饮食可能通过改变微生物群影响抗癌免疫 。
跨物种网络分析表明，小鼠的 高纤维饮食 通过扩大发酵纤维的 瘤胃球菌属 来维持有效的肿瘤免疫。瘤胃球菌属诱导T细胞的激活和肿瘤浸润，包括表达诱导型T细胞共刺激因子（ICOS）的CD8+和CD4+T细胞。
模拟禁食饮食 （FMD）可降低癌症患者的毒性，并改善其对化疗的反应，但大多数关于这种饮食干预的研究尚未解决肠道微生物群改变的作用。
禁食对化疗的积极作用体现在四个方面：
- 与药物干预的协同作用
- 增强宿主免疫力
- 增强 肿瘤组织或细胞对化疗的 敏感性
- 减少副作用 如头痛、血液毒性、体重减轻
二甲双胍、维生素 C、铂和曲美替尼与禁食 联合 使用可以 增强化疗 的效果。
对于三阴性乳腺癌，模拟禁食饮食 激活 癌细胞中的饥饿逃逸途径，并 减少 癌症干细胞的表面标志物，从而导致 化疗药物的识别增加 。
生酮饮食 在小鼠中通过诱导由酮体3-羟基丁酸介导的T细胞癌症免疫，来增强抗PD1治疗的抗肿瘤作用。在小鼠和人类中，尽管在低碳水化合物饮食在增加 Eisenbergiella massiliensis 等细菌种类的丰度方面与抗癌效应相一致，但饮食对肿瘤免疫的影响是由3-羟基丁酸盐的增加介导的，并不依赖于肠道微生物群的改变。
益生元
菊粉和果胶 是许多蔬菜和水果中天然存在的可溶性纤维，不能被胃肠道酶消化，但可以 被细菌发酵 。因此，它们通过 改变 肠道微生物群的组成、 增强 粘膜屏障、增强上皮完整性以及激活或抑制先天免疫细胞来发挥益生元的作用。
菊粉→产短链脂肪酸菌→增强抗PD1疗效
在小鼠中，菊粉凝胶的口服治疗增加了产短链脂肪酸菌的丰度，并 增强了抗PD1疗法的抗肿瘤活性 。
↘
果胶增强抗肿瘤免疫，有两种不同的机制。
果胶→产短链脂肪酸菌→增强抗PD1疗效
果胶喂养 增强 了移植有 癌症 患者粪便微生物群的小鼠 对抗PD1治疗 的反应能力，通过 扩大 纤维喂养和产生短链脂肪酸的 Lachnospiraceae 和 Ruminococceae ，通过 丁酸盐激活肿瘤免疫 。
果胶→AKK菌→激活STING→提高肿瘤免疫
果胶喂养也可以通过导致 AKK菌的扩张 来 提高肿瘤免疫力 ，从而产生环状二磷酸腺苷(cyclic-di-AMP)并激活STING；由此产生的 I型干扰素 依赖性免疫肿瘤微环境特征，与小鼠和黑色素瘤患者的免疫介导的 肿瘤抵抗 相关。
卡姆果→增加多样性，有益菌→增强抗PD1疗效
小鼠研究中，从 卡姆果 （camu camu）中分离的多酚—— 栗木鞣花素 (castalagin，一种可水解的单宁）的口服给药具有 抗肿瘤 作用，并通过 增加 肠道微生物群的 多样性 ， 增加 有望对抗PD1治疗有益的菌(如 瘤胃菌科，颤螺旋菌科 Oscillospiraceae 和 AKK菌 )来改变其组成，从而 增强 小鼠的抗PD1治疗效果。
栗木鞣花素 通过影响肠道微生物群组成， 重新编程肿瘤免疫微环境 ，并在一定程度上通过直接结合而不内化于共生细菌（如 Ruminococcus bromii ）来 促进抗癌反应 ，这可能 有助于扩大 这种细菌和其他有益细菌的种类， 促进 抗PD1治疗反应。这表明，栗木鞣花素和其他传统食品添加剂或其成分可能是益生元的来源，通过靶向微生物群来提高免疫疗法的反应性。
人参多糖→增加戊酸→增强抗PD1疗效
人参多糖是一种来源于人参的益生元，可以通过 降低犬尿氨酸/色氨酸的比例 ， 增加 微生物代谢产物 戊酸 来 增强 癌症对PD1*制剂抑**的反应，从而 促进 Teff细胞的诱导和调节T细胞的抑制。
05
结 语
肠道微生物群在癌症治疗中，可以通过 多种机制 影响肿瘤的发展和治疗效果。
研究表明，肠道微生物群可能成为多种癌症类型的预后和 预测标记 。肠道微生物群有望 增强抗癌力 ， 改善 放疗化疗效果和 增强 免疫治疗效果，以 降低死亡率和提高生活质量 。初步临床试验表明，对抗PD1治疗有反应的患者的FMT可以克服对ICB治疗的原发性和获得性耐药性，这证明可以 靶向微生物群增强治疗反应 。
然而，在这些临床治疗研究的进展中存在许多 障碍和局限性 。个体生物学差异可能会阻碍微生物策略的应用。该领域的挑战包括需要在不同的 癌症类型、分期、地理区域 、年龄、遗传、性别、生活方式、伴随疾病、治疗和合并症中进行前瞻性验证。将小鼠的结果推广到人类也应该谨慎。
虽然存在挑战，但相应的解决方案也在不断研究中。目前应用 机器学习方法 分析，在考虑了 不同群体 和 地理差异 的患者肠道菌群的组成方面取得了进展，这可能很快使肠道菌群成为一个 可靠的生物标志物 ，用于 预测 患者对治疗的反应，从而实现 个性化选择最适合 的治疗方法。
将 肠道微生物群 与独立调节 ICI 功效的 其他生物标志物 （例如 PD-L1、TMB、IL-8 或某些代谢物等） 结合起来 ， 预测 免疫疗法效果的 能力 可能会 提高 。
未来的临床进展需要 更精确地鉴定 细菌分类单元对癌症治疗具有积极和负面效应的因果关系，并了解其作用机制，因此需要进行 更广泛的试验 。
改进的细菌 或许可以作为 抗癌治疗药物 ，甚至可以被改造成指导性的“微型机器人”用于 药物传递 。
总的来说，这一领域的发展为癌症患者 提供了新的治疗选择和希望 ，但同时也需要 谨慎评估和监测 ，确保安全性和有效性。
肠道微生物群对于开发新的抗癌策略的 重要性和潜力 值得强调，并且有必要探索一种将微生物调节疗法 纳入当前癌症管理 的整体方法系统。未来我们有望实现更加 精准 和 个性化 的肠道菌群调节策略，为癌症治疗带来 更大的突破和进展 。
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