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免疫治疗的不良反应（8）肝*毒脏**性反应
本文作者：陈盛阳（深圳市罗湖区人民医院药学部临床药师）
高文斌（深圳市罗湖区人民医院肿瘤内科）
免疫检查点*制剂抑**相关性肝*毒脏**性反应也是常见的不良反应，最常出现在首次治疗用药后的第8~12周。由于肝功能检查是抗肿瘤治疗期间常规的检查项目，而且在每个治疗周期中至少需要检查2-3次，因此，肝脏出现不良反应的时候较为容易被及早的发现。
肝*毒脏**性反应主要以转氨酶升高为主要表现，也可以伴有胆红素升高，部分患者还可以出现一些非特异性的临床症状，包括发热、食欲减低、厌食，腹胀等反应，还可以出现尿色加深、皮肤发黄等表现。由于这些表现也是肿瘤患者，或者是抗肿瘤治疗中常有的症状，临床上还需要对临床症状加强观察。即便如此，对肝脏功能损害的评估还是有赖于肝功能化验检查的结果。
抗肿瘤治疗过程中出现的肝脏转氨酶升高是一个多因素作用的结果。在实施干预和治疗之前，首先需要判断转氨酶升高的具体原因。首先，需要排除在我国导致转氨酶升高的诸多常见原因，包括病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、药物性肝损害等。其次，在抗肿瘤治疗期间所采用的化疗药物、靶向药物、免疫治疗等也会产生肝损伤。第三，在诊疗过程中还需要排除肝转移的发生。只有当这些因素均排除以后，才会考虑为免疫相关性的肝毒性反应发生。
免疫相关性肝*毒脏**性反应的临床分度（分级）主要是根据转氨酶的数值进行的。
轻度（1级）肝脏损害，转氨酶升高的数值小于正常值上限的3倍。此时的免疫治疗药物可以继续进行，对症保肝治疗的同时继续密切观察肝功能变化即可。
中度（2级）肝脏损害，转氨酶升高的数值为正常上限值的3-5倍。此时需要暂停一段时间的免疫检查点*制剂抑**治疗，同时给予必要的保肝治疗，密切观察肝功能变化，每周检查肝功能2-3次，肝功能出现渐进性或者继续恶化的时候，则需要尽早使用激素治疗。
重度（3级）肝脏损害，转氨酶升高的数值为正常上限值的5-20倍。此部分患者则要永久的停用免疫检查点*制剂抑**治疗，保肝*药性**物对症治疗联合激素的使用自然也是必不可少的。同时，还要密切监测肝功能，每1-2天即需要监测一次转氨酶的变化。上述治疗效果不好的，则需要再联合1种免疫*制剂抑**使用，如他克莫司或者骁悉等。除此之外，转氨酶升高数值大于1级，胆红素升高大于1.5倍的上限值也需要归到重度损伤范畴之内。
危及生命（4级）肝脏损害，转氨酶升高的数值为正常上限值的20倍以上。此部分患者的诊疗与重度（3级）肝脏损害相似，需要注意的是，此类患者应及早、静脉、足剂量使用激素，每日进行肝功能检测。
关于免疫检查点*制剂抑**再使用问题，原则上确定“3级肝脏损伤的患者中将永久性停用免疫检查点*制剂抑**”，对于这一点还有一定的争议。对于大部分学者来说，都不建议再使用，除非是肿瘤患者属于对激素敏感，肝损伤可以被降到1级毒性反应，而且是对免疫检查点*制剂抑**治疗有效，但是治疗周期不够的患者，有了这些在诊疗上具有诊疗优势的条件情况下，才有重新启动实施免疫治疗的可能性，但是，这样的治疗一定要在密切监测肝功能的情况下进行。
对于肝转移患者，由于其转氨酶本身即升高，一般在2级肝*毒脏**性以内的肝功能也是可以进行免疫检查点*制剂抑**治疗的。如果治疗中出现免疫相关性肝脏损伤，ALT/AST升高超过基线的50%，并持续1周以上，则需要永久的停止免疫检查点*制剂抑**治疗。
