江西省精神卫生中心 郭中孟 译自： Medicina (Kaunas). 2021 Jun; 57(6): 601.
Published online 2021 Jun 11. doi: 10.3390/medicina57060601
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儿童双相情感障碍面临的挑战
摘要
儿童期发作的双相情感障碍（CO-BD）表现出与早期识别和治疗相关的一系列困难。CO-BD与多种前驱症状和共病相关，但研究不足，因此治疗仍不明确。发病越早，首次治疗的延迟时间就越长，而且发病早和治疗延迟都与成年期更多的抑郁发作和不良预后相关。与未特定的双相（BP-NOS）诊断一致的超快速和超快速循环在最小的儿童中非常普遍，需要长时间和复杂的治疗方案才能实现心境正常。锂和非典型抗精神病药物对躁狂症有效，但对10-17岁儿童的抑郁症治疗仍不清楚，但对鲁拉西酮除外。常见的共病焦虑、对立违抗性障碍、病态习惯和药物滥用的治疗都没有得到很好的研究，而且都是标签外（超说明书）用药。第一次躁狂住院后的认知功能障碍只有在没有进一步发作的情况下才能在第二年得到改善。然而，在首次躁狂住院治疗后，综合专业治疗的复发率比传统治疗低得多，强调需要综合药物学、心理社会学和心理教育方法来治疗这种困难且高度复发的疾病。
关键词：抗惊厥药，抗精神病药，双相情感障碍，儿童，早期识别，以家庭为中心的治疗
- 简介
Merikangas等人（2010年）的流行病学数据表明，美国2.2%的青少年患有双相谱系障碍，包括BP-NOS，但令人失望的是，只有20%的青少年正在接受任何类型的治疗[1]。其他数据表明，在其他国家，双相I型儿童的比例相似，但如果考虑到患有BP-NOS的儿童，发病率可能会相当高，可能在5%左右。儿童期双相情感障碍发作在美国比在许多欧洲国家更为常见，四分之一的成人双相情感障碍发作发生在13岁之前，三分之二发生在19岁之前[2,3,4,5]，这是由多种因素造成的；其中最突出的是患者父母和祖父母的情绪障碍和药物滥用障碍阳性家族史的发生率增加[6,7,8]，以及儿童期多重心理社会逆境（不同类型的虐待）的发生率增加[9]。当同时存在高负荷的家族史和儿童期逆境发生率时，发病年龄越早，就有加性效应[7]。美国的其他风险因素包括肥胖、炎性饮食和医疗服务质量差，导致诊断和首次治疗的延误。
- 跨代传播和疾病演变
不仅与欧洲人相比，美国成年人的双相情感障碍似乎是一种更为有害的疾病[2]，而且与欧洲人相比，患有双相情感障碍的美国成年人的子女患双相情感障碍、抑郁症、药物滥用、自杀和其他精神疾病的几率可能会增加[3]。这些数据与Axelson等人[4]的数据一致，表明经过8年的系统随访，与社区中的对照父母相比，双相父母的孩子患焦虑症、抑郁症、破坏*行为性**障碍、ADHD和药物滥用的风险增加（按降序排列），每个人都会超过大约20%的人会发展出双相情感障碍的诊断。
大量数据还表明，由于父母患有双相情感障碍，高风险人群的疾病表现可能会发生演变，从最初出现的焦虑障碍到抑郁，再到双相情感障碍[5]。在美国队列中，这可能与多个早期前驱症状的高风险相关，包括焦虑、ADHD、ODD、抑郁，然后是双相情感障碍[10]，并且每一个都可能显示队列效应的发病率增加[6]。
- 早期识别和治疗
早期识别和治疗至关重要，因为儿童期发病与成人期发病相比，与成年期药物滥用、自杀和情绪障碍发作增加的问题过程相关[7,8]。缺乏积极的综合治疗不仅会增加复发的风险[9]和社会及教育功能障碍，而且还会增加首次躁狂症后一年内再次发作的认知功能障碍的风险[11,12]。提高认知储备的尝试值得进一步研究和考虑。
然而，由于缺乏系统的临床试验和目前主要基于专家意见的指导，因此，儿童双相障碍的理想治疗方法受到了影响。儿童双相障碍使用非典型抗精神病药治疗的比例高，但锂和稳定情绪的抗惊厥药（如丙戊酸钠、拉莫三嗪或卡马西平）的使用率较低。然而，自然随访研究表明，与其他治疗和情绪稳定剂方法相比，接受锂治疗的患者有更好的长期结果，心境正常天数更多[13]或抑郁天数更少 [14]，以及自杀行为较少[14]。
- 儿童锂治疗案例
锂在治疗急性躁狂症[15]和预防[16]方面具有阳性对照数据。在第一次躁狂住院治疗后，Berk等 [17]报告说，一年的随机锂治疗在躁狂、抑郁、功能、认知和脑成像方面优于喹硫平。此外，锂还具有多种尚未在儿童中系统解决的资产[18]。锂增加成人海马体积，可能是因为其增加BDNF和神经发生的能力。这也增加了有这些缺陷的儿童的白质完整性。在成年人中，锂有助于防止轻度认知障碍患者的认知恶化，并降低老年痴呆症的诊断发生率[19,20]。基于其刺激端粒酶的能力，锂可以保护端粒的长度，而端粒的长度会因压力和抑郁而缩短[21]。这一机制和其他多种机制可以解释表明锂有助于预防包括癌症在内的多种医学疾病的数据[22]。
锂在有情绪障碍家族史的患者中最有效，尤其是在有锂反应家族史的患者中。此外，那些典型表现为欣快躁狂、发作间隔明显、缺乏焦虑或药物滥用共病以及非快速骑自行车的患者更有可能作出反应[23]。在多次发作或发生快速循环后，在病程早期开始锂治疗也比后一种治疗更有效[24,25,26]。锂被FDA和EMA批准用于12岁以上的儿童。
- 非典型抗精神病药物
虽然有一些非典型抗精神病药物被FDA批准用于预防躁狂和总体发作，但某些非典型抗精神病药，如阿立哌唑，在预防抑郁方面没有显示出显著的疗效。 齐拉西酮对躁狂有效，但对成人抑郁无效。 奥氮平对躁狂症和抑郁症有疗效，但体重增加和代谢耐受性问题使其成为第三线选择 [27]。 父母对锂无应答的患者可能更容易对非典型药物产生应答[28]。
鲁拉西酮对10-17岁儿童和成人的双相抑郁有效，但长期预防数据参差不齐 [29]。令人感兴趣的是，在儿童和成人双相抑郁的研究中， 鲁拉西酮更有效，并且在炎症标志物C-反应蛋白（CRP）基线升高的患者中具有更大的效应值 [30,31]。
- 心境稳定抗惊厥药
与成人躁狂症患者的可靠数据相反，儿童躁狂症患者丙戊酸钠和卡马西平的数据更为复杂和模棱两可。丙戊酸钠广泛用于治疗儿童躁狂，尽管一些安慰剂对照试验未能显示对急性躁狂的疗效。它不应用于育龄妇女[32]。 奥卡西平（OXC）对整个双相情感障碍儿童组无效， 而年龄最小的儿童与年龄最大的儿童相比，服用OXC的效果明显优于安慰剂 [33]。数据显示， 拉莫三嗪的情况正好相反，年龄较大的患者比年龄较小的儿童表现更好 [34]。如上所述，在长期的自然研究中， 使用锂治疗的患者比使用非典型药物和抗惊厥药物治疗的患者表现更好 [14]。
- 家族史有助于选择情绪稳定治疗
大量证据表明， 阳性心境障碍家族史是锂应答的预测因子 [23]。相反， 那些没有双相情感障碍家族史的患者更容易对卡马西平产生应答 （以及 锂无应答的镜像特征， 如 更持续的循环、焦虑和药物滥用共病的存在以及情绪不协调性妄想的存在 ）。有趣的是， 有焦虑症个人或家族史的人更可能对拉莫三嗪有反应 [35]。
- 联合疗法比单一疗法更有效
Findling等 [36]报告说，当儿童被随机分为单一治疗组和单一治疗组时，锂和丙戊酸钠联合治疗组的复发率非常高。然后，当重新开始联合治疗时，他们迅速作出反应，表明大多数双相障碍儿童需要联合治疗。Geller等 [37]在其锂、丙戊酸钠和利培酮的随机研究中得出了相同的结论，即大多数患者需要将非典型药物与锂或丙戊酸钠（通常与辅助兴奋剂）结合使用，以实现足够的情绪稳定。Kowatch等 [38]还得出结论，在他的急性躁狂症锂、丙戊酸钠和卡马西平的随机研究中，最终需要联合用药。
鉴于儿童多动症和双相障碍共病的高发病率，大多数研究者建议，在使用兴奋剂治疗ADHD残留症状之前，首先要实现情绪稳定。以这种方式添加兴奋剂与双相情感障碍的恶化无关[39]。在情绪稳定之前，先用高剂量兴奋剂或抗抑郁药治疗这些共病患者，可能会导致高发生率的无应答或症状恶化[40]。
- 其他治疗共病的药物和补充剂
一些非有效抗精神病药物，如加巴喷丁，仍有证据表明对其他综合征和共病有效，包括酒精使用障碍（AUD）、回避和焦虑障碍以及焦虑发作，如托吡酯和唑尼沙胺对AUD和贪食症的疗效[41]。如表1所示，两种无需处方即可获得的补充剂对双相情感障碍具有广泛的潜在益处。例如， N-乙酰半胱氨酸（NAC） 具有安慰剂对照数据，用于治疗成人双相情感障碍患者的抑郁和焦虑，以及限制滥用多种药物和赌博等习惯的能力、强迫症和拔毛症[41,42,43]。对于4-17岁的孤独症儿童，NAC有三个阳性安慰剂对照试验，证明了其安全性。
表1补充治疗双相障碍的药物和潜在效用。
请注意，除丙戊酸钠外，双相情感障碍患者的所有症状均为标签外*
*[41]中引用的参考文献。
据报道，成年抑郁症患者的血液中乙酰-L-肉碱（LAC）含量较低，尤其是那些早发、更严重和治疗难治性抑郁症患者，以及那些有童年虐待史的患者[44]。它在患者和抑郁症动物模型中具有抗抑郁作用，但尚未在儿童中证明其有效性。然而，儿童期有逆境病史的抑郁症患者的LAC血药浓度正常化的可能性表明了研究该亚组的重要性，因为双相情感障碍患者在儿童期有如此高的虐待史，这反过来又与相对治疗难治性相关。紫胶还具有止痛作用，使胰岛素受体敏感，并改善周围神经病变[44,45]。
表1中未列出的其他药物也值得考虑，尽管有关儿童疗效的数据并不可靠[41,46]。例如，患有严重精神疾病的儿童维生素D3的临界水平或低水平发生率非常高，因此补充这种安全的维生素似乎值得考虑。同样，据报道，叶酸可增强锂和许多抗抑郁药的疗效，对于亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）缺乏的患者，补充L-甲基叶酸是必要的。
这一建议和其他解决双相情感障碍某些复杂性的建议被认为在文献中没有得到充分支持，足以值得常规使用[46]。然而，鉴于缺乏对儿童的系统研究以及疾病中出现的各种损害症状和综合征[18,47]，在仔细评估其潜在风险效益比的基础上考虑使用这些药物可能是一种合理的方法。钙通道阻滞剂尼莫地平的潜在作用也值得进一步评估和考虑[23,48,49]。
- 心理治疗：有系统地采用以家庭为中心的治疗和类似治疗的案例
虽然儿童期双相情感障碍的最佳药理学治疗方法仍存在争议，但人们对心理社会治疗的重要性有很多共识。
最近的荟萃分析记录了家庭聚焦治疗（FFT）和相关团体治疗的益处[50]。Miklowitz等人[51]还发现，FFT对前驱症状（包括未另行规定的双相情感障碍（BP-NOS））患者有效，可稳定抑郁症，降低复发风险，增加心理社会功能，每种作用都有中到大的影响。Pavuluri等人[52]支持以家庭为中心的认知行为疗法，Fristad等人[53]也发现多家庭心理教育疗法非常有效。
此外，最近的一份报告表明，认知行为疗法（CBT）可以被改良用于儿童的跨诊断，比通常的治疗更有效[54]。这些数据一起为FFT和其他家庭干预的效用提供了强有力的证据，并为那些有早期症状、前驱症状和更全面的双相情感障碍的患者提供了CBT。鉴于这些心理社会方法的有效性和安全性以及心理教育工作的实用性，在儿童早期情感障碍的常规治疗中，这些类型的疗法似乎是必不可少的辅助手段。
- 需要心理和药理学方面的努力来预防高危人群的早期疾病
鉴于父母患有双相情感障碍[4]的儿童出现多种儿童精神病诊断的高风险，尝试一级预防似乎是有必要的。支持实现良好饮食、定期锻炼、运动参与和睡眠习惯以及正念/冥想的尝试不仅被证明是有效的，而且它们的安全性、实用性和理论基础也使它们得到了高度推荐[43]。如上所述，家庭治疗和CBT在系统研究中有相当大的支持。
各种安全的药理干预措施在一级和/或二级预防方面可能具有优点，即使没有通过系统研究充分验证[46]。除了安全性外，多种症状和综合征潜在有效性的非特异性使其在儿童中的早期应用值得考虑。这些可能包括ω-3-脂肪酸、N-乙酰半胱氨酸、二甲胺四环素和其他抗炎药（特别是在存在阳性炎症标志物的情况下），值得进一步研究和可能的个体临床试验。在有童年病史的人中，人们甚至可以考虑用乙酰-L-肉碱（LAC）进行临床试验，因为成人抑郁症患者的血液中LAC水平在患有童年逆境的儿童*特中**别低[44，4]。
- 结论
大多数随访研究表明，儿童期发作的双相情感障碍不是良性疾病，患者约三分之二的时间仍然患病，并出现相当大的功能障碍[13,55,56]。自杀和药物滥用仍然是一种太常见的问题。鉴于先前发作的次数与认知功能障碍的程度和治疗抵抗的发展有关，从一开始就预防发作成为治疗的主要目标[46,57,58]。然而，由于缺乏指导最佳治疗的系统研究、临床表现的复杂性以及全面的药理学和心理社会干预的需要，实现良好的长期结果并不容易。这更是一项艰巨的任务，因为在美国，大多数接受精神疾病治疗的儿童都是初级保健医生，他们通常不熟悉诊断和治疗的细微差别[59]。
因此，需要更多的治疗研究来更好地指导精神科医生和初级保健医生。心理治疗和心理教育是治疗的必要组成部分，获得专家转诊的机会有限是必须克服的另一个问题。由于要取得良好的治疗效果有太多障碍，临床医生应该请求父母帮助，通过每周对孩子的症状进行评分，以促进诊断和评估治疗反应[47,60,61]。家长可以在每个周日收到IRB批准的机密电子邮件，对焦虑、抑郁、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、对立行为和躁狂的严重程度进行评级，然后打印出来，以便医生进行纵向评估。知情同意、人口统计评估和接受评级可在http://bipolarnews.org/?page_id=2630 （最后访问日期为2021年6月10日）。通过创造性的综合治疗，通常包括锂、多种其他药物和辅助性心理治疗，即使在非常困难的儿童期双相情感障碍及其许多共病中，也可以实现拯救生命的效果。
参考文献：共61篇（略）