来源:中山大学肺癌研究所

EGFR，英文全称是epidermal growth factor receptor，翻译成中文就是表皮生长因子受体。EGFR广泛的分布于人类上皮细胞、成纤维细胞等细胞的细胞膜上，当然也包括支气管粘膜上皮细胞。EGFR与细胞外的配体结合后，激活细胞内的酪氨酸激酶（tyrosine kinase），产生信号促进细胞增殖的。当EGFR基因突变时，异常的EGFR会持续激活酪氨酸激酶，产生异常的信号，促进细胞异常增殖，导致肿瘤的发生发展。

有研究指出，有一半的亚裔非小细胞肺癌携带EGFR基因突变，在我国，不吸烟的女性腺癌患者，EGFR基因突变率可达到60%，EGFR基因突变主要位于18-21号外显子，其中19号外显子突变占全部EGFR突变的45%，21号外显子突变占全部EGFR突变的40%。19号和21号外显子突变也是EGFR突变的敏感类型。

目前临床有三代EGFR TKI药物，第一代药物有吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib），第二代药物有阿法替尼（Afatinib）和达克替尼（Dacomitinib），第三代药物有奥西替尼（Osimertinib）。

1、只要有EGFR基因突变就一定适合靶向治疗吗？

对于基因检测提示EGFR突变的患者，靶向治疗从辅助治疗层面，目前相关研究正在进行中，是否能够使病人生存获益，目前尚不能下结论。对于IA-IB期患者即使基因检测提示EGFR突变目前不主张术后使用靶向治疗，仅需要术后规律的随访即可。而二期，三期患者是否可以从靶向治疗中获益，使用奥希替尼作为辅助靶向治疗使患者获益的相关研究正在进行中，但目前尚不能完全下结论。如果术后病理提示纵隔淋巴结，特别是多站纵隔淋巴结转移，以实性或微乳头为主的腺癌亚型患者，考虑术后直接行靶向治疗。对于晚期不可切除的患者，建议采用靶向药物为主的综合治疗。

2、对于一、二、三代药物又该如何选择呢？

对于合并EGFR基因突变的晚期肺癌患者，除了合并20号外显子突变患者都可以选择第一代靶向药物进行治疗，如吉非替尼、埃克替尼等。而二代药物由于其副作用相对较大，目前质疑声比较大，但是阿法替尼对于罕见部位的突变有独特的优势，达克替尼对合并21号外显子突变有它的优势。近来，有研究显示，一线使用三代药物奥西替尼比一线使用一代药物延长了近9个月无进展生存时间，而三代药物更容易透过血脑屏障。因此，对伴有脑转移的肺癌患者，一线使用奥西替尼是更好的选择。奥西替尼用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗，目前在欧美已进入指南。

3、当三代药物也发生耐药之后怎么办？

如果是无症状的缓慢进展，可以继续使用三代药物治疗，同对局部病灶加用局部治疗，如对脑部转移灶的放疗。如果是有症状的进展，则需要更换治疗方案。这时我们需要再次进行基因检测，分析耐药的机制。如果有T790M和C797S的反式共突变，可以连用一代、三代药物，具有一定的效果。基于鳞癌和非鳞癌的标准化疗联合抗血管生成治疗也是一个不错的选择。对于当下火热的免疫治疗，对EGFR突变的患者疗效不佳。因此，单用免疫治疗并不推荐用于三代药物耐药的患者。

至于一、二、三代药物如何排兵布阵，是一代耐药以后使用三代或者二代耐药以后使用三代或直接实现三代，目前争议比较大。有研究认为二代加三代可能是一个比较好的模式，但相关研究还在进行中，目前尚没有到下结论的时候。

总之，EGFR基因突变的形式多种多样，EGFR TKI药物的出现是肺癌变成可控慢性病成为可能。同时，我们也应该注意，EGFR TKI药物的耐药的机制也各不相同。当发生耐药时，患者切忌盲目停药换药，咨询自己的主治医生才是正确的选择。

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