拓扑替康和紫杉醇一线治疗晚期宫颈癌的最终生存分析：NRG 肿瘤学随机研究（GOG-240研究）
目的： 确定非铂类化疗双药是否可以改善复发/转移性宫颈癌患者的总生存期 (OS)。
方法： 妇科肿瘤小组方案 240 是一项 3 期随机、开放标签临床试验，研究紫杉醇 175 mg/m2 的疗效加拓扑替康 0.75 mg/m 2 第 1–3 天 ( n = 223) 与顺铂 50 mg/m 2 加紫杉醇 135 或 175 mg/m 2 = 229)，在 452 名复发/转移性宫颈癌患者中进行。还对每种化疗双药在使用和不使用贝伐单抗（15 mg/kg）的情况下进行了研究。每 21 天重复一次循环，直到出现进展、出现不可接受的毒性或完全缓解。主要终点是 OS 以及不良反应的频率和严重程度。我们报告操作系统的最终分析。
结果： 在方案指定的最终分析中，中位 OS 为 16.3（顺铂-紫杉醇主链）和 13.8 个月（托泊替康-紫杉醇主链）（HR 1.12；95% CI，0.91–1.38； p = 0.28）。顺铂-紫杉醇和拓扑替康-紫杉醇的中位 OS 分别为 15 个月和 12 个月（HR 1.10；95% CI，0.82–1.48； p = 0.52 ），顺铂-紫杉醇-贝伐单抗和托泊替康-紫杉醇-贝伐单抗分别为 17.5 个月和 16.2 个月（HR 1.16；95% CI，0.86–1.56； p =0.34）。研究人群中 75% 的先前接受过铂类治疗的患者中，中位 OS 分别为 14.6 个月（顺铂-紫杉醇骨干）和 12.9 个月（托泊替康-紫杉醇骨干）（HR 1.09；95% CI，0.86–1.38； = 0.48）。进展后生存期为 7.9 个月（顺铂-紫杉醇骨干） vs 8.1 个月（托泊替康-紫杉醇骨干）（HR 0.95；95% CI，0.75-1.19）。化疗骨干之间的 4 级血液学毒性相似。
结论： 拓扑替康联合紫杉醇不会给患有复发/转移性宫颈癌的女性带来生存获益，即使是铂类暴露患者也是如此。拓扑替康-紫杉醇不应常规推荐用于此类人群。 NCT00803062。
NOTE：
对于复发/转移性宫颈癌，拓扑替康联合紫杉醇并不优于顺铂联合紫杉醇。
拓扑替康-紫杉醇联合贝伐单抗治疗宫颈癌并不优于顺铂-紫杉醇联合贝伐单抗。
非铂双药拓扑替康-紫杉醇不应常规用于复发/转移性宫颈癌。
介绍：
侵袭性宫颈癌仍然是美国和全世界女性的主要健康问题。美国癌症协会估计，到 2023 年，将有 13,960 例新发病例和 4310 例死亡归因于可通过宫颈细胞学筛查预防的疾病和/或高危人乳头瘤病毒 (HPV) DNA 检测和疫苗接种，使用通过类病毒颗粒技术开发的三种可用 HPV 疫苗之一进行疫苗接种 。全球范围内，每年新增病例近 60 万，其中一半以上每年死亡。中位年龄为 54 岁，许多死亡发生在家里有小孩的年轻女性和/或在职业生涯中。
临床早期疾病（即FIGO IA期）-IB2-IVA) 需要基于顺铂的放射增敏分次放化疗和高剂量率腔内近距离放射治疗，以使 A 点（即宫旁）的总剂量达到约 85 Gy 。患有极早期癌症的特定女性可能是保留生育能力的根治性子宫颈切除术和淋巴结切除术的候选者，一些患有局部晚期肿瘤的女性可能会在开始放疗之前选择侧向卵巢转位和/或卵母细胞采集。盆腔照射后患有孤立性中央复发性疾病的患者可以通过全盆腔廓清术和尿流改道术来挽救，如果发现高危手术病理因素，可通过根治性子宫切除术和双侧盆腔淋巴结切除术，然后辅助放化疗来治疗，局部晚期疾病患者（FIGO 分期 IB）
2007 年，妇科肿瘤组 (GOG) 方案 204 的第 3 期随机临床试验因中期分析无效而关闭，因为三种研究性铂类化疗双药（顺铂-托泊替康、顺铂-长春瑞滨、顺铂-吉西他滨）预计优于对照顺铂-紫杉醇 。 此外，随着针对局部晚期疾病广泛采用基于顺铂的放化疗方案，复发时对铂的获得性耐药性成为一个问题。因此，国家癌症研究所委托 GOG 确定一种非铂类化疗双药和/或新型靶向药物，用于对患有复发性、持续性和转移性宫颈癌的女性进行研究。尽管使用吉西他滨-多西紫杉醇的 SCOTCERV 试验尚未成熟，但 Bahadori 等人的实验室数据。 Tiersten 等人提出拓扑替康和微管*制剂抑**之间的协同作用 以及拓扑替康-紫杉醇的 II 期试验。在患有复发性宫颈癌的预照射女性群体中表现出活性。血管内皮生长因子最近也成为抗血管生成平台的可行靶点，并且根据临床、病理、治疗和分子原理，完全人源化的单克隆抗体贝伐珠单抗经过了 GOG 的第九次审查。在此患者群体中进行的 3 期随机试验 。
GOG-0240 于 2009 年 4 月启动，在第一次中期分析中，与顺铂-紫杉醇（联合或不联合贝伐单抗）相比， 拓扑替康-紫杉醇（联合或不联合贝伐单抗）并未显着影响总生存期 (OS)（ HR 1.20；99% CI，0.82–1.76) 。 在第二次中期分析中，发现加入贝伐单抗可带来生存优势（17.0 个月 vs 13.2 个月；死亡 HR，0.71；98% CI，0.54–0.95； p ] 并将直接导致批准用于复发/转移性宫颈癌一线治疗的适应症六大洲60多个国家。 在这里，我们介绍了使用拓扑替康-紫杉醇对 OS 进行的协议指定分析
讨论
对于接受一线全身治疗的复发性和/或转移性疾病患者，非铂类化疗双药拓扑替康-紫杉醇并未比铂类改善生存率。正如之前报道的，相互作用项并不显着，表明所研究的两种治疗方案（非铂类双药和贝伐珠单抗）之间不存在相互作用。 有趣的是，虽然与中风险和低风险评分的患者相比，接受化疗加贝伐珠单抗（使用任一化疗骨干）治疗的高风险摩尔评分患者获得了最大的生存获益，但当这些探索性分析分离出贡献时，没有发现类似的观察结果拓扑替康-紫杉醇。 此外，拓扑替康-紫杉醇的贡献不受循环肿瘤细胞存在（或不存在）的影响。
尽管托泊替康-紫杉醇对生活质量没有显着影响，但每种化疗方案的不良反应特征存在显着差异。对于希望避免使用顺铂-紫杉醇时更常见的致吐、胃肠道、神经感觉和代谢毒性的患者来说，拓扑替康-紫杉醇与贝伐单抗联合可能是一个合理的选择。 然而，我们应该注意到，在 GOG-0240 中期分析报告发布一年后，日本临床肿瘤学组报告了卡铂替代顺铂作为复发性疾病一线治疗的非劣效性，特别是在铂类患者中（JCOG 0505；NCT00295789）。卡铂相对比顺铂的耐受性更好，卡铂-紫杉醇-贝伐珠单抗三联疗法被发现具有令人鼓舞的活性（61% ORR，中位 OS 25.0 个月），并且在 2 期 CELICIA 研究中与 GOG-0240 相似的瘘管发生率。拓扑替康-紫杉醇-贝伐珠单抗三联疗法最好保留给对铂类药物表现出明显迟发性超敏反应的患者。
GOG-0240 代表了宫颈癌抗血管生成治疗的概念证明和支持治疗原则的证明。 随着 GOG 9 项 3 期随机试验研究的化疗方案的耗尽，这些数据也可被视为该疾病全身化疗的顶点。该试验于 2009 年启动，是唯一一项评估该疾病新型治疗药物的研究。在此期间，发布了宫颈癌基因组图谱，并在免疫靶标 PD-L1 和 PD-L2 中发现了新的扩增 。重要的是，人们认识到这些免疫序列的扩增是由人乳头瘤病毒的病毒整合触发的。
2018 年，2 期研究 KeyNote-158 (NCT02628067) 加速批准派姆单抗作为二线治疗药物基于 14% 的客观缓解率 的 PD-L1+ 宫颈癌选择。 2021 年，EMPOWER-Cervix/GOG-3016/ENGOT-Cx9 III 期随机试验报告，在二线治疗中使用抗 PD-1 药物 cemiplimab 比医生选择的化疗具有生存获益。 紧随其后的是，宣布 3 期随机研究 KeyNote-826 (NCT03635567) 达到了 OS 和 PFS 的双重主要终点，证明了在一线治疗中，联合派姆单抗相对于单独化疗所带来的临床益处 。 2021 年 10 月 13 日，美国食品和药物管理局批准派姆单抗与化疗（联合或不联合贝伐珠单抗）联合用于一线治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌患者，其肿瘤表达 PD-L1（经 FDA 确定）综合正分≥1。
总之，拓扑替康-紫杉醇的非铂双联体在之前接触过铂的患者中并未表现出活性增加。 虽然在统计学上不显着，但含铂双联体的疗效在数值上优于拓扑替康-紫杉醇。尽管 NCCN 根据中期分析数据将两种化疗方案联合贝伐珠单抗列为 1 类，但本文报告的 OS 最终分析表明，不应在该患者群体中常规推荐非铂类双联疗法。
Final survival analysis of topotecan and paclitaxel for first-line treatment of advanced cervical cancer: An NRG oncology randomized study - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube