原发性肝癌为威胁国民健康的重大疾病之一，是中国癌症第2大死因，2020年全球有83万人死于肝癌，我国约占1/2［1-2］。原发性肝癌分为肝细胞癌（HCC）及肝内胆管癌，HCC占80%～90%［3］，其起病隐匿，许多患者确诊时错失手术机会，而晚期HCC全身治疗效果有限，预后较差［4-5］。以索拉非尼为代表的酪氨酸激酶*制剂抑**（TKI）可一定程度延长部分患者生存期，但全身治疗仍面临诸多挑战［6］。

随着程序性死亡受体1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）*制剂抑**临床研究结果揭晓，免疫检查点*制剂抑**（ICI）为主的免疫治疗在多癌种中表现出令人鼓舞的疗效。作为人体关键的免疫器官，肝脏在维持机体免疫耐受中发挥重要作用［7］。早期HCC免疫治疗的临床效果欠佳，但随着研究不断深入和更新，新的ICI和联合用药给患者带来生存获益，为HCC的系统治疗带来新的可能。

本文综合近5年文献及2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会研究报告［8］，就HCC免疫治疗最新进展及治疗策略进行综述，以期为临床研究与决策提供参考。

1　ICI单药治疗进展

HCC具有高度异质性，免疫微环境复杂，ICI单药通常效果不佳，多为中晚期HCC的2线治疗方案，以PD-1/PD-L1及CTLA-4为靶点［9-10］。美国食品药品监督管理局（FDA）和国家药品监督管理局（NMPA）批准的主要免疫治疗药物名称及适应症整理于表1。

目前，中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点*制剂抑**临床应用指南（2022版）［11］、原发性肝癌诊疗指南（2022年版）［12］及肝细胞癌免疫治疗中国专家共识（2021版）［13］推荐帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗为二线方案。

在所有ICI单药中，帕博利珠单抗对于晚期未进行过治疗的HCC患者Ⅱ期临床获得了同类药物最高的18.3%的客观缓解率（ORR）［14-15］和17个月中位生存期（mOS）［16］（表2）。但该药之前作为二线用药的Ⅲ期临床未达到预期的结局指标［36］（表3）。为便于比较，将I/Ⅱ期及Ⅲ期临床研究结果的ORR、mOS、治疗相关不良事件（TRAE）、严重不良事件（SAE）、风险比（HR）等数据分别整理于表2［14-35］、3［36-41］。

后续研究显示帕博利珠单抗对亚洲人群疗效更优（ORR为20.6%、mOS为13.8个月）［37，42］，据此被推荐为晚期HCC二线治疗（表4）。CSCO诊疗指南证据类别与推荐等级分I级推荐、Ⅱ级推荐、Ⅲ级推荐、1A类证据、2A类证据、2B类证据、2B类证据。I级推荐：适应症明确、可及性好、肿瘤治疗价值稳定，纳入医保的诊治措施；Ⅱ级推荐：具有高级别证据，但可及性差或效价比不高；Ⅲ级推荐：循证证据不足，但专家组认为可以接受。1A类证据：大型随机对照研究；2A类证据：小型随机对照研究、病例对照研究，专家一致共识；2B类证据：小型随机对照研究、病例对照研究，专家基本一致共识。原发性肝癌诊疗指南证据类别与推荐等级：A为绝大多数目标用户均应采纳该推荐意见；B为多数目标用户会采纳该推荐意见，执行过程中应注意考虑医患共同决策［11］。

卡瑞利珠单抗在Ⅱ期临床中对进展后继续用药的患者疗效尚佳（mOS为16.9个月）［17-18］，尽管反应性皮肤毛细血管内皮增生发生率较高（66.8%），但这可能与良好预后相关［43］。替雷利珠单抗与卡瑞利珠单抗疗效相近［19］，不良事件的发生率更低［20］（表2），现正开展挑战一线适应症的临床研究［44］。纳武利尤单抗Ⅱ期临床结果尚可［21，45］，包括在亚裔人群中［46］，但Ⅲ期临床失败，导致其HCC适应症被撤回［38］（表2、3）。对不同的药物在CSCO免疫检查点*制剂抑**临床应用指南（2022版）［11］、原发性肝癌诊疗指南（2022年版）［12］、肝细胞癌免疫治疗中国专家共识（2021版）［13］中的证据等级对比见表4。

2　ICIs联合治疗进展

2.1　ICIs双药联合方案

目前主要的双药组合为PD-1联合CTLA-4*制剂抑**，也有研究聚焦于LAG-3、TIGIT等。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O＋Y组合）是目前唯一获批的ICI双药联合，Ⅱ期研究取得较好结果（ORR为32%、OS为22.8个月）［21］，尤其对于甲胎蛋白（AFP）＜400 ng·mL-1的患者，mOS可达46.1个月［23］。度伐利尤单抗联合曲美木单抗［22］（T＋D组合），具有比O＋Y组合更好的耐受性［24］，Ⅲ期临床证实，T＋D组合能够改善患者生存期（表3）［39］，提高生活质量［47］，且安全性良好［48］。国产双免组合信迪利单抗联合IBI310已进入Ⅲ期临床［25］，其他值得期待的临床研究均总结于表5，可关注后续结果。

2.2　联合血管内皮生长因子*制剂抑**

抗血管生成是肝癌治疗的重要靶点［49-50］。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T＋A组合）在Ⅰ期临床取得36%的ORR［26-27］，且Ⅲ期临床疗效明显优于索拉非尼［40］，长期随访的mOS达到19.2个月，中国亚组疗效更佳（mOS为24.0个月）［51］。信迪利单抗（达伯舒）联合贝伐珠单抗类似物IBI305（达攸同）又称“双达”组合，Ⅰ期结果与T＋A组合相近，但耐受更好［28］，Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果同样优于索拉非尼［41］。目前，T＋A组合和双达组合已被推荐为中晚期HCC的一线治疗。此外，国产PD-1单抗特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗的Ⅲ期临床试验也已启动值得关注。

2.3　联合酪氨酸激酶*制剂抑**

仑伐替尼是一款多靶点TKI，临床前研究显示，仑伐替尼能够降低肿瘤PD-L1水平，提高抗PD-1疗效［52-53］。在I期临床中，帕博利珠单抗（可瑞达）联合仑伐替尼（乐卫玛）的“可乐”组合表现出较好疗效（ORR为36%、mOS为22个月，见表2）［29］。目前，评价“可乐”组合作为一线治疗的Ⅲ期临床正在开展［54-55］，有望进一步扩大适应症。卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）联合阿帕替尼（艾坦）的“双艾”组合在I期临床中获得了50%的ORR［30］；Ⅱ期临床显示其作为一、二线治疗均有较好疗效［31-32］（表2）。目前，该组合的Ⅲ期临床已达研究终点，结果尚未披露。此外，纳武利尤单抗联合仑伐替尼［56］及其他不同组合的多项研究正在进行中。

2.4　联合局部治疗

除中晚期HCC的系统性治疗外，免疫治疗也逐渐应用于HCC早中期。对可手术的患者可作为辅助或新辅助治疗，以减少复发。NIVOLVE研究证实，纳武利尤单抗作为术后或射频消融术后的辅助治疗可使1年无复发生存率提高至78.6%，且耐受性较好［57-58］。目前，纳武利尤单抗［59］、帕博利珠单抗［60］、特瑞普利单抗等单药方案作为辅助或新辅助治疗的研究均已进入Ⅲ期临床（表5）。此外，T＋A组合［61］、O＋Y组合［62］在辅助或新辅助治疗中的探索也已开展。

对中期HCC，以TACE为主的介入治疗通常是第一选择［63-64］，而免疫治疗同样能起到协同增效的作用。纳武利尤单抗联合TACE在Ⅱ期临床中取得较好疗效（ORR为71.4%、mOS为7.2个月）［33］；而O＋Y组合［65］、T＋A组合［66］和“可乐”组合［67］联合TACE的研究均进入Ⅲ期临床。除传统的TACE术式外，钇-90（Y90）放射栓塞也是中期HCC的可选治疗［68］。纳武利尤单抗、帕博利珠单抗与Y90联合治疗的可行性均已在Ⅱ期临床试验中得到验证［34-35］。

3　免疫细胞治疗进展

免疫细胞治疗，又称过继性免疫细胞治疗，是免疫治疗的重要领域之一，主要包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体（TCR）、工程T细胞（TCR-T）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等。但其应用在实体瘤治疗中尚处早期［69］。其中CAR-T和TCR-T前景较好［70-71］。

3.1　CAR-T治疗

CAR-T的原理是通过细胞工程在T细胞表面表达可识别肿瘤抗原并激活T细胞的嵌合抗原受体，使T细胞发挥识别并*伤杀**肿瘤细胞的作用。目前，多项基础研究已证实CAR-T对肝癌的作用［72-73］。相关的临床研究已在晚期、经治的HCC患者中开展，mOS为9～12个月［74-75］。然而，肝癌的异质性使得能作为CAR-T靶标的肿瘤抗原较少。其次，肿瘤内部的抑制性免疫微环境可能阻碍CAR-T功能［76］，肝脏的免疫耐受性则使情况尤为复杂，通过基因编辑敲除CAR-T中的PD1或CTLA-4［77-78］有望突破这一瓶颈，然而CAR-T的安全和耐受性仍是其应用于临床最需解决的问题。

3.2　TCR-T

不同于CAR-T细胞，TCR-T识别的是MHC的抗原肽，这使得TCR-T在乙型肝炎病毒（HBV）感染相关的HCC中更有优势［79］。由于HBV的基因片段在慢性感染期间整合进入肝细胞的染色体中［80］，因此工程化的TCR能够靶向HCC细胞中的HBV抗原已得到基础研究的证实［81-82］。临床研究显示TCR-T能够缩小人HCC的肺转移灶［83］。另1项研究显示，HCC肝移植患者的免疫抑制治疗不影响TCR-T的活性［84］，这意味着TCR-T有可能在HCC治疗中发挥更大作用。

3.3　TILs治疗

TILs是肿瘤中浸润的多种淋巴细胞的统称，其中部分细胞亚群具有抗肿瘤活性，但在体内受调节性T细胞（Treg）等抑制［85］。TILs治疗通常是从肿瘤样本中分离TILs，在体外进行激活和扩增，最后回输体内进行治疗。临床前研究显示寡克隆TILs具有较高的抗肿瘤活性，且与Treg比例呈负相关［86］；1项Ⅰ期临床研究提示，活化和扩增的自体TILs在HCC患者中可能取得不错的治疗效果［87］。总体上来说，TILs治疗在HCC中研究较少，这可能与肝癌较低的免疫原性和抑制性免疫微环境相关。

3.4　其他免疫细胞治疗

除T细胞外，自然*伤杀**细胞（NK）和树突状细胞（DC）也是免疫细胞治疗的研究热点［88］。与T细胞类似，NK细胞同样可以通过CAR激活，有个案报告了CAR-NK对HCC的疗效，患者在接受了17个疗程的治疗后，生存期达到了4年以上［89］。与CAR-T比较，CAR-NK的优势在于安全性较好，特别是细胞因子释放综合征发生率较低，但现有研究还不够深入。

DC细胞治疗的特殊性在于其主要是通过向DC细胞加载肿瘤抗原，刺激抗原呈递而间接发挥抗肿瘤作用，因此又被称为“DC肿瘤疫苗”［90］。现有的几项临床研究证实DC肿瘤疫苗的疗效和安全性，晚期HCC患者中的mOS为7～13个月［91-93］。目前，DC细胞治疗的短板在于DC细胞的自然丰度低、离体增殖能力差。此外，如何选择最佳的肿瘤抗原、高效地激活T细胞，也是后续要解决的问题［94］。

4　结语

随着免疫治疗在肝细胞癌中逐步开展，HCC系统治疗迎来了重大变革。免疫治疗策略由单药过渡到多药联合，以“T＋A”为代表的联合方案，和以“可乐组合”为代表的靶向免疫方案，均表现出较好的生存获益，为晚期HCC患者带来希望。在多学科联合的趋势下，特别是内科与外科联合治疗的策略下，免疫治疗的发展空间将更为广阔。从晚期HCC的2、3线治疗，到中期HCC联合血管介入治疗，再到早期HCC进行术后辅助治疗或术前新辅助治疗，免疫治疗将有更广阔的应用前景。在药物研发方面，开发不同的免疫检查点，或通过不同组合多靶点治疗，都是未来的研究方向。

HCC的免疫治疗也仍有诸多问题亟待解决。由于肝癌在病因学上的复杂性，是否合并肝炎病毒感染、是否合并代谢性肝病等，都会造成HCC免疫微环境的改变，从而影响免疫治疗的效果［95-96］。因此，针对患者的分层分析及精准用药是将来HCC免疫治疗研究的重点和难点。在基础研究中，对不同类型肝癌免疫细胞亚群和微环境的深入认识，进行相关生物标志物的研发，将为临床优势人群的确立提供帮助。在新药研发中，减少同质化和重复研发，充分利用祖国医学资源宝库，基础与临床研究相结合，才能让国内科研工作者领跑在免疫治疗的赛道上。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：李靖华，杨丽惠，胡凯文，王婧筱．肝细胞癌免疫治疗临床研究进展 [J]. 药物评价研究, 2022, 45(9): 1725-1734 .