CAR-T细胞疗法是近年来发展非常迅猛的一种新型肿瘤免疫治疗技术。你或许听说过，或许没听说过，但它确实给我们带来了惊喜，给癌症病人带来了希望和期待。
你肯定很想了解：
什么是CAR-T细胞疗法？
它的疗效如何？
它的出现是否真的预示着癌症将被彻底攻克？
今天，《奇云空间》将为你打开问号，深度解读CAR-T细胞疗法的科学奥秘。
一、什么是CAR-T细胞疗法？
CAR-T细胞疗法（Chimeric An tigen Receptor T-Cell Immunotherapy）的中文全称叫“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”。它的治疗策略就是帮助免疫系统，主要是T淋巴细胞识别癌细胞，从而促使T细胞把癌细胞清除。
听着一头雾水了吧？是不是很高大上？
其实，说白了，CAR-T并不是一种药物，而是一种技术，确切地说是一种免疫疗法，而且是一种细胞免疫疗法（关于各种肿瘤细胞免疫疗法，如：LAK细胞疗法、CIK细胞疗法，作者在“奇云空间”头条号的50集长篇连载《肿瘤免疫治疗的故事》中已经多次介绍）。
当初，美国科学家针对细胞因子诱导的*伤杀**细胞（cytokine induced killer，CIK）疗法的临床研究效果不是很好，他们开始反思，问题到底出在哪里？
经过总结，他们认为不论是LAK细胞疗法还是CIK细胞疗法，都是把T细胞从人体内取出来，简单粗暴地让它们扩增再回输到体内。
但是这两种疗法效果不定，它们就像瞎子一样，撞到敌人就能杀敌，撞不到敌人就束手无策。
习惯于现代精准医疗的美国宾夕法尼亚大学的卡尔﹒朱恩（Carl June）教授，希望终结这种完全“摸黑”的局面。他设想，能否给T细胞装一个“GPS”导航系统，帮助其追踪到癌细胞并将其歼灭？
卡尔﹒朱恩（Carl June）
想法是不错，但怎样才能实现这一目标呢？
大家集思广益，最终认为：
如果在T细胞表面安装上能够识别特定癌细胞表面高表达抗原的受体，并设计好识别之后触发T细胞内反应的信号通道，就可以让本来被“蒙住了眼睛”的T细胞正常杀灭癌细胞。
在这种思路的指导下，“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”（Chimeric Antigen Receptor T cells，简称CAR-T细胞疗法）应运而生。
CAR-T细胞疗法的关键词有两个：
一个是“T细胞”，另一个是“CAR”。
“T细胞”是人体白细胞分类下面的淋巴细胞的一种，全称叫T淋巴细胞。T细胞具备超强*伤杀**能力，可以有效杀灭身体内肿瘤细胞，衰老细胞，异性细胞等等，就像是国家的特种部队，行动迅速，攻击能力强，自身素质好，能快速有效杀灭敌人。所以，肿瘤患者体内这类细胞基本上数量严重减少或者活性极度下降，不足以对抗快速疯长的肿瘤细胞，肿瘤细胞聚集成肿瘤组织就成为必然结果。
而这位细胞中的“杀手”，在大多数时候却是安静而沉默的；并不执行*伤杀**任务，只有当抗原提呈细胞（如DC、巨噬细胞等）将“目标”抗原提呈给它，一次*杀暗**任务才会开始。
接受抗原刺激的T细胞，会分化成为执行任务的“效应T细胞”与记录信息的“记忆T细胞”。效应T细胞会开始在体内寻找那些带有目标抗原的细胞，并毫不留情的清理掉它们。
作为T细胞通缉榜中的一员，癌细胞却更为老道狡猾。为了在T细胞的眼皮下存活，癌细胞进化出了逃避免疫追杀的机制，包括低表达“主要组织相容复合物”（简称MHC）类分子，以及提高细胞表面免疫检查点的数量等，前者会让T细胞无法识别出癌细胞，而后者更是会抑制T细胞的功能。
死亡之吻——T细胞攻击癌细胞
因此，大部分免疫疗法都是围绕着“如何使T细胞恢复对抗肿瘤的能力”这一主旨而设计的。
正常情况下，T细胞执行*伤杀**功能前，需要一套复杂的识别机制，来验证所清除的“目标”不是我们的“自己人”。
这种识别过程主要包括了TCR（T Cell Receptor，中文名称叫“T细胞表面受体”）与MHC（Major Histocompatibility Complex，中文名称叫“主要组织相容复合物”）的结合。
而肿瘤表面MHC表达降低，会影响这种识别过程。
为此，人们也设计出了TCR-T，通过调整TCR的结构来增强肿瘤的识别效果。
但相比而言，另一种方式似乎更为有效，即在T细胞表面安装一个全新的受体，可以直接识别肿瘤表面的相关抗原，这便是嵌合抗原受体——CAR。
更专业点说，Ｔ细胞的活化主要通过双信号通路完成。
第一信号是抗原特异性信号，由Ｔ细胞表面受体（TCR）与抗原肽-主要组织相容性复合物（MHC）的特异性结合构成。
第二信号是抗原非特异性信号，它由Ｔ细胞与抗原递呈细胞（APC）表面的共刺激分子（CM）相互作用来介导。
这两种信号的共同参与了T细胞的活化，诱导Ｔ细胞产生级联反应，最终使Ｔ细胞可以活化为细胞毒性Ｔ淋巴细胞（CTL）。
当CTL与患者体内含有相同抗原肽-MHC分子复合物的肿瘤细胞相遇后，二者特异性结合，刺激CTL产生释放裂解肿瘤细胞的穿孔素、颗粒酶，直接杀死肿瘤细胞；或者释放细胞因子，改变肿瘤细胞生存环境，抑制肿瘤细胞的生长，也可通过CTL表面表达的FasL与肿瘤细胞表面的Fas结合，诱导肿瘤细胞凋亡。
然而，肿瘤患者体内的T细胞在肿瘤微环境的影响下，T细胞活化受阻，或者T细胞不能识别肿瘤细胞的抗原肽，这就导致了T细胞*伤杀**作用不足以清除肿瘤细胞，因此通过在体外改造T细胞，使其成为能识别并*伤杀**肿瘤的细胞，这一想法即是CAR-T的来源。
“CAR”是Chimeric Antigen Receptor的缩写，翻译过来即是“嵌合抗原受体”，它是一种人为设计的、帮助T细胞识别肿瘤的装置。
通俗一点说，CAR就是给T细胞装了一个精准识别*器武**，让它可以快速、有效、精准的找到肿瘤细胞，科学界通俗地将其称作为能对肿瘤细胞精准制导的GPS导航系统。
通过在基因层面的编辑，我们可以使T细胞在膜表面表达出我们所设的、肿瘤特异性的CAR。这种CAR的结构通常包括了三部分：胞外的抗原结合区、跨膜区、胞内的信号传导区。
胞外的抗原结合区是根据肿瘤表面抗原设计的，可以与之特异性结合的抗体。
跨膜区则负责将胞外结合区与胞内信号区相连接，并固定在细胞膜上。
而胞内信号传导区则负责将抗原识别的信息传递给胞内，引起T细胞产生相应的反应。而至今，根据胞内信号传导区域的演变，CAR-T已经过了五代更迭，共刺激分子和促炎因子被引入，使其体内作用时间以及疗效都得到了改善。
长篇连载，未完待续。
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CAR-T细胞疗法：抗癌神药的前世今生（连载之二）
仅列出作者本人发表的与本文相关的文献
- 奇云:机体的免疫反应是如何被激活的?——2011年诺贝尔生理学或医学奖解读[J]. 生物化学与生物物理进展, 2011, 38(10):900-907.
- 奇云：机体的免疫反应是如何被激活的?[J]. 生命世界, 2012(1):44-51.
- 奇云：抗独特型抗体研究的新进展[J]. 生物化学与生物物理进展, 1990(5):356-358.
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- 奇云： 打开探究人体细胞分化和演变的大门[J]. 物理通报(2):1-4.
- 奇云： 发现调控细胞循环周期的神秘物质[J]. 世界科学, 2001, (11):7-8.
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- 奇云：纳米医学的新分支——纳米肿瘤学[J]. 卷宗，2011（6）：68-68.
- 奇云:P53基因与癌症[J]. 生物学教学, 1995(5):4-6
- 奇云：人体防御素研究的现状与展望[J]. 生命的化学, 1992(12):23-24.
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- 奇云： 松开免疫系统的"刹车"[J]. 生命世界, 2019(4)：10-13
- 奇云：.不治而愈的奥秘[J]. 发明与创新:综合科技, 1992, (7):24.
- 奇云. 揭开T细胞免疫的神秘面纱[J]. 生物学教学, 1997(10):1-3.
- 奇云：21世纪的纳米医学展望[J]. 现代诊断与治疗(3):154-155.
- 奇云. 本庶佑的科学贡献[J]. 生命世界, 2019(4):18-20
- 奇云. 詹姆斯·艾利森的科学贡献[J]. 生命世界, 2019(4):12-17
备注：
- 仅列出作者本人发表的与本文相关的文献。
- 以上参考文献的全文，可在国内外多家文献数据库在线浏览或*载下**。
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