在宫颈筛查计划中，通过高风险人乳头瘤病毒检测将筛查间隔延长至五年以上的安全性：荷兰基于人群的随机队列的 14 年随访
目标： 为荷兰基于人乳头瘤病毒 (HPV) 的宫颈筛查计划提供将筛查间隔延长至五年以上的早期风险评估。
设计： 对 POBASCAM 随机试验中基于人群的随机队列进行 14 年随访。
背景： 根据三轮筛查计划（每五年进行一次），在荷兰组织了宫颈筛查。
参与者： 参与 POBASCAM 试验的 43 339 名 29-61 岁女性，HPV 阴性和/或细胞学检测阴性。
干预措施： 女性被随机分配接受 HPV 和细胞*联学**合检测（干预）或仅进行细胞学检测（对照），并进行相应管理。
主要结果指标： 宫颈癌和宫颈上皮内瘤变 (CIN) 3 级或更严重 (CIN3+) 的累积发病率。与年龄的关联表示为发病率比。在 HPV 阳性女性中，细胞学阴性、HPV 16/18 型基因分型和/或重复细胞学检查后，估计 CIN3+ 发病率降低。
结果： 干预组 HPV 阴性女性经过三轮筛查后宫颈癌（0.09%）和 CIN3+（0.56%）的累积发病率与对照组细胞学阴性女性经过两轮筛查后的累积发病率相似（0.09%）。分别为 % 和 0.69%）。宫颈癌和CIN3+风险比分别为0.97（95%置信区间0.41至2.31，P=0.95）和0.82（0.62至1.09，P=0.17）。40 岁以上 HPV 阴性女性的 CIN3+ 发生率比年轻女性低 72.2%（95% 置信区间为 61.6% 至 79.9%，P<0.001）。尚未证明宫颈癌发病率与年龄之间存在显着关联。细胞学、HPV 16/18 基因分型和/或重复细胞学检查均为阴性的 HPV 阳性女性中，CIN3+ 的发生率比 HPV 阴性女性高 10.4 倍（95% 置信区间为 5.9 至 18.4）。
结论： 本研究队列中 HPV 阴性女性的宫颈癌和 CIN3+ 长期发病率较低，支持将 40 岁及以上女性的宫颈筛查间隔延长至五年以上。HPV 阳性女性随后进行细胞学检查、HPV16/18 基因分型和/或重复细胞学检查呈阴性，其 CIN3+ 风险比 HPV 阴性女性至少高出五倍，这表明基于 HPV 的长期间隔（> 五年）计划应有风险地实施分层。 试用注册 POBASCAM 试用号 ISRCTN20781131。
关于这个主题的已知信息
- 随机对照试验表明，与细胞学筛查相比，采用原发性人乳头瘤病毒 (HPV) 检测或结合 HPV 和细胞学检测进行宫颈筛查可以更早地发现 3 级宫颈上皮内瘤变 (CIN)，并提供更好的预防宫颈癌的保护
- 关于五年以上筛查间隔的安全性的证据有限
- 对于荷兰 40 岁及以上 HPV 阴性女性，基于 HPV 的筛查计划的筛查间隔将从 5 年增加到 10 年，2017 年
这项研究增加了什么
- 每隔五年进行三轮筛查后，HPV 阴性女性的宫颈癌和 CIN3+ 累积发病率与两轮筛查后细胞学阴性女性的相应累积发病率相似
- 基于 HPV 的筛查间隔较长（至少五年）的计划应与风险分层一起实施，因为 HPV 阳性女性随后的细胞学检查、HPV 16/18 亚型基因分型和/或重复细胞学检查呈阴性，其感染风险至少高出五倍。 CIN3+ 高于 HPV 阴性女性
- CIN3+ 风险估计支持年龄依赖性筛查间隔，但宫颈癌风险数据尚无定论
介绍
随机对照临床试验表明，与细胞学检查相比，筛查高危人乳头瘤病毒 (HPV) 可以更早地检测出 3 级或更严重的宫颈上皮内瘤变 (CIN) (CIN3+) ，并提供更好的预防宫颈癌的保护。 在一般筛查人群中，初次 HPV 检测比初次细胞学检测更常显示阳性结果，建议对 HPV 阳性女性进行后续分类检测（通过使用细胞学和 HPV 亚型 16 和 18 的基因分型）避免过度转诊阴道镜检查和过度使用活检。通过减少筛选轮次，可以进一步改进筛选计划。建议对 HPV 阴性女性和最初 HPV 阳性但分类测试阴性的女性分别确定筛查间隔，因为她们的 CIN3+ 风险存在显着差异。然而，根据 HPV (DNA) 检测结果对接受筛查的女性进行分层将增加计划的复杂性，并应得到纵向研究证据的支持。
一些国家已决定或建议将 HPV 筛查作为主要筛查测试（澳大利亚、意大利、荷兰、新西兰、瑞典和英国）或与细胞学检查相结合（美国）。 在那些每两到三年对女性进行一次筛查的国家，间隔时间将延长至五到七年。在荷兰，40岁及以上HPV阴性女性的筛查间隔期将从5年延长至10年；此扩展基于成本效益模型的预测。然而，间期癌症数量的增加仍然令人担忧；因此，政策决策还应得到长期宫颈癌和癌前病变（CIN3+风险）估计发病率（如有）的支持。
我们评估了组织学证实的宫颈癌的 14 年风险 参加 POBASCAM（阿姆斯特丹人口筛查研究）随机对照试验的 29 岁及以上女性的癌症和 CIN3+。 14 年的随访包括三个筛选：基线时、五年后和十年后。女性被随机分配接受 HPV 和细胞学检测（干预），或仅接受细胞学检测（对照）。我们的目的是比较宫颈干预组 HPV 阴性女性和对照组细胞学阴性女性的癌症和 CIN3+ 发病率，并评估 HPV 阴性女性和 HPV 阳性且分诊阴性女性将筛查间隔延长至五年以上的安全性。
讨论
主要发现
本研究报告了荷兰 POBASCAM 试验中基于大规模人群的筛查队列 14 年的随访数据，筛查间隔为 5 年，其中根据细胞学和 HPV 检测结果对参与者进行管理。我们对 HPV 阴性检测的长期保护作用的研究结果与之前报告的数据一致。总之，这些出版物表明，基于 HPV 的筛查比基于细胞学的筛查提供了更好的针对 CIN3 的保护。此外，与初级HPV检测相比，初级HPV和细胞*联学**合检测的价值有限。正如 Ronco 及其同事之前所描述的，我们的数据还提供了对浸润性宫颈癌的保护作用的长期证实。
研究的优势和局限性
本研究的主要优点是规模大、随访时间长、参与者年龄范围广（29-61岁）。该研究嵌套在基于人群的筛查计划中，表明结果应可推广到国家一级。
我们研究的一个局限性是，所提出的宫颈癌和 CIN3+ 的发病率估计是通过全国组织病理学和细胞病理学登记处 PALGA 进行跟踪的，该登记处不包含妇科手术的信息。因此，我们无法评估有多少病例因女性不遵守阴道镜检查建议而被遗漏。
组织学诊断是由当地病理学家进行的，这可能会导致错误分类，从而导致研究组之间的真实差异被稀释。然而，在早期的出版物中，我们表明 CIN3+ 的观察者间可靠性非常高（绝对一致性 0.97）。我们研究中呈现的绝对累积 CIN3 发生率也可能受到筛查方案的影响，因为研究进入后的第三次筛查仅使用细胞学，因此可能会错过新出现 CIN3 的女性。
另一个限制与癌症诊断的时间有关。为了比较干预组在第三轮筛查中 HPV 检测呈阴性后的宫颈癌风险与对照组在第二轮中细胞学检测呈阴性后的风险，我们纳入了筛查后 14 年和 9 年内检测到的所有癌症。分别报名。由于邀请月份的变化、邀请和筛查预约之间的时间变化以及对阳性筛查结果的保守管理，这些随访时间分别大于 10 年和 5 年的目标筛查时间。关于阳性筛查结果的管理，只有细胞学中度或重度核异常的女性才会立即转诊进行阴道镜检查。其他女性在 6 个月和 18 个月后会再次接受宫颈涂片检查。所采用的方法隐含地假设宫颈癌在筛查开始时就已存在，但有些是延迟检测到的。然而，这些癌症中的一部分可能在筛查期间发生了进展。为了评估这是否改变了我们的结论，我们将干预组在基线后 10.5 年 HPV 检测阴性后的宫颈癌风险与对照组在基线后 5.5 年细胞学检测阴性后的相应风险进行了比较。两个亚组的估计值为 0.05%，风险比为 0.94（95% 置信区间为 0.37 至 2.43，P=0.91），与我们的研究结果一致。
与其他研究的比较
其他几项研究也建议延长 HPV 检测阴性后的间隔时间。 最近，Elfström 及其同事报告了通过基于 HPV 的初级筛查延长筛查间隔的潜力，并根据 CIN3+ 风险建议瑞典将筛查间隔延长三到五年。 英国 ARTISTIC 筛查试验的六年随访后提供了类似的分析， 该试验支持将 HPV 检测阴性后的间隔时间从三年延长至六年。 Ronco 及其同事汇总了四项筛查试验的数据，并建议在 HPV 检测呈阴性后将筛查间隔延长至五年，取代每三年进行一次的细胞学筛查计划。在美国，Katki 及其同事建议将筛查间隔从细胞学阴性后一年延长至 HPV 检测阴性后三年，以及联合检测阴性后最长五年。这两项研究的建议都是基于估计的癌症风险。总而言之，不同研究中的建议是一致的。尚未研究延长至 10 年（如我们的分析中所做的），因为其他国家使用一到三年的基于细胞学的筛查间隔作为其分析的基准。
从我们的数据中可以得出的另一个结论是，仅 HPV 阴性女性支持 10 年的较长间隔，而不支持 HPV 阳性、分诊阴性女性。对于所有四种分诊策略，HPV 阳性、分诊阴性女性患宫颈癌和 CIN3+ 的风险至少比 HPV 阴性女性高出五倍。分诊可以区分有或没有潜在 CIN3+ 的 HPV 阳性女性，13 15，但显然不能在较长时期的随访中为未来的 CIN3 或宫颈癌提供额外的保证。另一项荷兰筛查研究对女性进行了五年的跟踪调查，得出了类似的结论。29在一项美国研究中，评估了每三年进行一次联合检测以识别 CIN3+ 高风险女性的价值，研究人员还得出结论，细胞学阴性的 HPV 阳性女性在五年内会增加 CIN3+ 的显着风险，因此需要随访向上。
结论和政策影响
荷兰目前基于细胞学的筛查间隔五年，在阴性筛查低于 1% 后提供五年累积 CIN3+ 风险。将于 2017 年启动的新的、基于 HPV 的初级筛查计划将纳入对 40 岁以上 HPV 阴性女性的 10 年筛查间隔。 我们的数据表明，对于宫颈癌和 CIN3+ 风险而言，良好的安全性通过将间隔从 5 年延长至 10 年来提供，因为 HPV 检测阴性后三轮筛查后的风险与细胞学阴性后两轮筛查后的风险相似。
在荷兰新的基于 HPV 的筛查计划中，只有 40 岁以上的女性才会延长筛查间隔。 这一针对年龄的建议在一定程度上得到了我们的数据的支持——年龄至少 40 岁的女性的 CIN3+ 风险估计比年轻女性低 72%，但宫颈癌风险并没有随着年龄的增长而降低。尽管我们进行了分析，但间期癌症增加的风险仍然是一个令人担忧的问题。控制宫颈癌和 CIN3+ 风险令人放心，但只要间隔时间没有实际延长，就不能完全排除癌症风险的增加。因此，密切监测在新的基于 HPV 的筛查计划中观察到的间期癌症的数量仍然很重要。
使用 HPV 检测结果和年龄来确定下次筛查的年份是基于风险的筛查的第一步。根据个人风险定制筛查可以提高筛查效率，并最终为所有女性提供最佳的预防措施。然而，风险分层也增加了计划的复杂性，并且维持高质量的筛查计划可能变得具有挑战性。
基于风险的计划的一个重要先决条件是链接的数字化筛选登记和邀请系统的可用性。尚未在每个有组织计划的国家建立这样的系统。然而，建议将筛选和邀请系统联系起来31 ，因为基于风险的筛选的好处预计在未来会变得更大。然后，个体癌症风险可以基于多轮 HPV 筛查和疫苗接种状态的信息，从而产生与平均风险有很大偏差的个体风险评估。这将为进一步改善医疗卫生体系的资源配置提供很大的空间。
总之，我们的结果表明，初级 HPV 筛查比细胞学检测能提供更好的针对宫颈癌的长期保护。从长远来看，HPV 阴性女性患 CIN3+ 的风险非常低，这表明将荷兰目前的筛查间隔延长至 10 年似乎是合理的。对于 HPV 阳性、分诊阴性的女性，CIN3+ 的长期风险太高，不支持将任何使用的分诊策略的筛查间隔延长至五年以上。
Safety of extending screening intervals beyond five years in cervical screening programmes with testing for high risk human papillomavirus: 14 year follow-up of population based randomised cohort in the Netherlands - PubMed