耐药性
阿奇霉素或克拉霉素耐药的机制与红霉素相似。革兰阳性病原体中核糖体RNA的改变可导致其对红霉素、阿奇霉素和克拉霉素完全交叉耐药。
获得性大环内酯类耐药问题日趋严峻。与对其他药物的耐药性一样，抗生素使用与耐药性的形成相关。一项随机双盲试验直接证实了这种关系；试验将224名健康志愿者分配至阿奇霉素、克拉霉素或安慰剂组，试验终点是出现咽部携带耐大环内酯类的链球菌。耐大环内酯链球菌的基线比例为26%-30%。与安慰剂相比，两种大环内酯类均显著增加了耐大环内酯链球菌的比例，在第4-8日达到峰值，平均增加约50%(增加至绝对比例>80%)，而安慰剂组仅增加了4%。阿奇霉素组的耐药性增幅更大，这可能反映了该药的半衰期明显更长。鸟分枝杆菌复合群和脓肿分枝杆菌对克拉霉素耐药的情况也有报道。
获得性大环内酯类耐药主要有两种机制：
●由获得性红霉素核糖体甲基化酶(erythromycin ribosome methylase, erm )基因( ermA 、 ermB 、 ermC )编码的甲基化酶改变了细菌核糖体RNA上的大环内酯结合位点，通常导致细菌对大环内酯类高度耐药。一项选择耐药性研究在志愿者中进行，发现克拉霉素(而非阿奇霉素)选择出了这种耐药性。这种机制通常也会导致对克林霉素耐药。
●大环内酯主动外排泵(active macrolide efflux pump)由大环内酯主动外排(macrolide efflux, mef ) msrA 和 msrB 基因编码，使细菌对大环内酯类产生低度至中度的耐药性。
外排泵耐药机制在北美更常见，而核糖体修饰耐药机制在欧洲更常见。
这两种机制均由获得性基因所致，也是大多数革兰阳性球菌(如，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及其他链球菌)对红霉素耐药的机制。
与获得性耐药机制不同，肠杆菌目(Enterobacterales)、假单胞菌属( Pseudomonas )和不动杆菌属( Acinetobacter )表现出固有耐药性，这是由于细胞外被膜的通透性降低。固有染色体基因突变导致的大环内酯类耐药较少见，因为许多细菌具有编码大环内酯与核糖体结合位点的核糖体RNA基因多个拷贝，多个基因拷贝发生突变的情况较少见。但分枝杆菌例外，因其染色体上只有单个核糖体RNA基因拷贝，易选择出突变性耐药。
脓肿分枝杆菌和偶发分枝杆菌携带具有重要临床意义的可诱导大环内酯类耐药基因(erm)，常规敏感性试验可能检测不出。
据报道，梅毒患者对阿奇霉素的耐药率不断上升，因此一般不推荐使用该药治疗梅毒；耐药率具有地区差异。
虽然肺炎链球菌在体外的大环内酯类耐药率相对较高，但关于CAP住院患者的研究显示，在抗生素联合治疗方案中使用大环内酯类改善了患者结局。大环内酯类具有免疫调节和抗炎作用，可以减少IL8和TNF-α，这可能是其改善治疗结局的原因之一。住院患者CAP联合治疗方案中大环内酯类的应用详见其他专题。
