作者：苏毅馨1，朱世杰1，高业博1，薛鹏1，褚雪镭1，谢飞宇2，于成凤1，张鑫2

单位：1中国中医科学院望京医院；2北京中医药大学

据统计，2020年全球新发癌症病例1 929万，死亡病例966万，肿瘤以及心血管疾病已经成为我国城镇居民死亡的前两位原因。此外，更有相关文献报道两类学科具有交叉性，部分长期存活的恶性肿瘤患者最终可能死于心脏病，而并非肿瘤，心脏疾病已经成为了肿瘤患者非癌症相关死因的首要原因。在临床实践中，部分抗肿瘤治疗手段也可引起心*毒脏**性，肿瘤心脏病学应运而生，ESMO、ASCO、ESC及我国临床肿瘤学会相继出台相关指南共识，以防治肿瘤治疗过程中的心血管问题。化疗作为抗肿瘤治疗的基石之一，可增加心脏损伤风险，导致多种早期和晚期心血管疾病，包括心力衰竭、心律失常、心肌病等，因此在患者化疗的全程管理中需关注心脏安全问题。

1.心肌损伤定义级及分类

蒽环类、烷化剂、5－FU、紫杉醇等是常见的具有心*毒脏**性的化疗药物，可引起心力衰竭、冠脉病变、高血压、血栓等心血管疾病。其中无症状左室射血功能分数减低及心力衰竭是抗癌治疗中研究最多及最令人担忧的问题，根据化疗药物的不同，其发病率波动在2.3%～48%，部分患者可出现呼吸困难、外周水肿、胸痛等症状，难以预测并且预后较差。目前心*毒脏**性的定义及诊断标准未统一，我国《2013版蒽环类药物心*毒脏**性防治指南》推荐Seidman A等在曲妥珠单抗临床试验的标准，即具有下面一项或多项表现:①充血性心功能不全症状、体征;②左室射血分数(LVEF)降低;③有心衰症状体征患者，LVEF较基线降低至少5%，并且绝对值＜55%;④无心衰症状或体征患者，LVEF较基线下降至少10%，且绝对值＜55%。ESMO则建议LVEF较基线下降10%，尤其是LVEF＜50%时，考虑心*毒脏**性，ESC建议诊断标准为LVEF＜50%，而SEOM心血管毒性临床指南建议LVEF＜53%时需进行心脏专科治疗。

根据抗肿瘤治疗所致的心*毒脏**性的转归及病理机制的不同，可将抗肿瘤药分为Ⅰ、Ⅱ型。Ⅰ型药物可引起不可逆性心肌损伤，导致心肌细胞坏死、凋亡，心功能损伤进行性加重，代表药物为蒽环类药物。Ⅱ型药物引起可逆性心肌损伤，影响心肌线粒体及蛋白功能，导致心肌细胞暂时性的收缩功能障碍，代表药物为曲妥珠单抗。由于目前心*毒脏**性的定义及诊断标准未统一、大规模的临床试验研究不足，并且部分患者仅表现为无症状射血分数下降，因此化疗引起的心肌损伤发病率可能被低估，不同类型化疗药物引起的相关心肌损伤的严重性程度及发病率仍需进一步研究。

2.不同类别化疗药物心*毒脏**性机制研究进展

不同化疗药物引起的心*毒脏**性的病理生理损伤机制不同。其中蒽环类药物是心*毒脏**性最为明确、发生率最高、程度最为严重的抗肿瘤药物，一项基于霍奇金淋巴瘤患者心血管发病风险的研究共纳入2 524例患者，中位随访20年，结果提示接受250 mg/m2以上多柔比星的患者心衰发生的风险可增加4.5倍。该类药物的损伤机制目前主要包括氧化应激损伤、线粒体损伤、钙稳态破坏引起细胞凋亡、自噬等。氧化应激损伤机制是目前研究最广泛的机制。阿霉素可在代谢过程中产生大量的自由基，氧化DNA、蛋白质等，启动凋亡通路;攻击线粒体，形成大量的非特异性通透转换孔，降低膜电位及ATP生成，促发线粒体凋亡通路;攻击内质网，使Ca2+从肌浆网漏出，导致钙超载;抑制雷帕霉素靶蛋白信号通路、抑制溶酶体功能、活化NF－κB信号通路、上调细胞膜表面死亡受体4、5的表达等诱导细胞自噬及凋亡。此外还可结合心肌细胞的拓扑异构酶Ⅱβ，影响细胞DNA的合成及复制，导致细胞死亡。

氟脲嘧啶类药物是化疗引起心*毒脏**性仅次于蒽环类药物的第二原因。其引起心绞痛的发生率为0.3%～34.6%，不同给药方式、剂量引起的发病率差异较大。机制可能与直接损伤心肌引起出血性梗死、损伤血管内皮导致高凝状态，减少线粒体融合蛋白Mfn1、Opa1，升高分裂蛋白Drp1、Fis1，破坏线粒体动态平衡相关。烷化剂环磷酰胺可使7%～22%的患者出现急性心包炎和左室功能不全，机制可能与代谢产物引起内皮细胞损伤，导致心肌细胞间质出血和水肿相关。抗微管类药物可引起无症状性窦性心动过缓及I度房室传导阻滞、心房颤动，多在用药后1小时至14天发生，与组胺释放刺激H1及H2受体，引起房室结及浦肯野纤维系统传导延迟、促进心室异位起搏点激动相关。而顺铂可在数月后诱发舒张性心力衰竭、高血压、血栓等，可能与对血管内皮细胞的损伤相关。

虽然化疗药物尤其是蒽环类药物的心*毒脏**性问题已经历了数十年研究，但其心*毒脏**性的机制仍未完全明确，仍需要进一步探讨。

3.化疗心*毒脏**性的诊断

心*毒脏**性的诊断可结合病史、症状体征、肌钙蛋白、脑利钠肽、心电图、超声心动图等检查诊断。心内膜心肌活检是诊断心肌疾病的黄金标准，敏感性及特异性最高，但其有创性限制了临床应用。相关研究表明左心室整体纵向应变可预测早期心肌损伤，ESC指南将肿瘤治疗后其下降与基线相比＞15%作为心*毒脏**性发生的高危因素。此外，在化疗期间需关注QT间期变化，QT间期延长可诱发尖端扭转型室速和心源性猝死，因此需动态监测心电图变化，及时纠正电解质失衡。近年研究发现新的心肌损伤标志物如miRNA、半乳糖凝集素－3b、致癌抑制因子－2等可辅助早期诊断，但仍需更多的临床试验证明相关性。探索早期心肌损伤的敏感标志物仍是当前亟需解决的问题。相关研究表明心率变异性(heart rate variability，HRV)变化可能对抗肿瘤治疗引起的早期心脏损伤具有预测作用。相关临床研究提示阿霉素可引起患者HRV降低，基础研究报道大鼠予阿霉素腹腔注射后，在未发生心衰的组织学变化之前HRV已升高，提示HRV可能为化疗心脏损伤的早期标志物，机制可能与β1受体过表达相关。但具体的作用机制以及预测价值仍需更多的相关实验验证。

4.化疗心肌损伤防治进展

目前，在预防心血管毒性事件方面，右丙亚胺是唯一经FDA批准的心脏保护剂，指南推荐当使用蒽环类药物时可联合使用。2019年，相关Meta分析提示对于乳腺癌患者，其可将心脏事件的发生率降低64%(P＜0.001)。但若出现心功能损伤，治疗药物则为治疗心衰的三大类基石药物:ACEI、ARB类药物、β受体阻滞剂等。CECCY研究表明应用卡维地洛，虽在预防心*毒脏**性发生率方面LVEF与基线相比未达到统计学差异(P=0.84)，但可降低肌钙蛋白水平以及改善舒张功能障碍(P=0.039)。ACEI类药物依那普利具有减少自由基产生及减轻线粒体损伤作用，故联合比索洛尔预防使用时可降低心血管事件发生，但相关Meta分析却提示预防性使用依那普利并未降低患者心力衰竭发病率。此外基础研究表明地尔硫卓具有抗氧化作用，可保护心肌，但缺乏临床研究验证。其它药物如抗氧化剂、抗凋亡类小分子化合物也取得了一定进展如甘草黄酮、槲皮素、BAX1药物等。目前研究多为单中心、小样本研究或基础研究，仍需多中心、大样本的临床研究以期在不影响抗肿瘤疗效的前提下保护心肌细胞。

由于目前相关治疗药物的限制性，因此预防心肌损伤、筛选敏感人群具有重要意义。主要预防措施包括用药前筛选高风险人群、心功能基线评估及定期随访、更改药物剂型、药物使用过程中缓慢滴注并限制用量、减少与其它心血管毒*药性**物联合应用等。相关研究表明化疗心肌损伤主要在治疗结束后的1年内发生，因此可将随访重点关注在1年内，以提高患者的依从性并增加临床获益。

5.小结

随着肿瘤诊治手段的进展，患者的发病率及死亡率有所下降，但在关注肿瘤治疗疗效的同时也应当关注心*毒脏**性问题。若在治疗过程中发生心血管疾病问题可能会导致患者不能接受最佳剂量的治疗甚至终止相关治疗，影响患者的远期生存质量。目前世界各地的肿瘤学及心脏学专家组织已注意到合作的重要性，并发表相关治疗指南，在心*毒脏**性的问题的诊断、机制及治疗方面均进行了探索，虽然已为医生临床实践提供了指导，但仍然有诸多问题尚未得到解答，如:如何在心脏损伤的早期寻找敏感标志物?如何针对不同药物引起心肌损伤的病理生理机制不同，探索到有效的治疗药物?如何在化疗、靶向、免疫等联合治疗的手段中寻找最佳策略以在不影响肿瘤治疗的疗效下，减少患者心功能损伤问题?上诉问题仍需肿瘤学家、心脏病学家的合作，为肿瘤患者的心脏安全问题保驾护航。

整理自：现代肿瘤医学2022年09月第30卷第17期