迄今为止乙型肝炎病毒(HBV)感染和结核杆菌(MTB)感染依然是居于我国法定病毒性传染病和细菌性传染病榜首的重大疾患[1]。结核病合并慢性肝病患者抗结核药物治疗方案的制定常困扰着临床医生，目前国内外尚缺乏共识或指南可供参考，为最大程度避免肝毒性发生和保证疗程完成，来自 树兰医院陈平教授 向我们分享了一例活动性肺结核合并乙肝相关性肝癌的病例，患者在外院抗结核治疗后出现药物性肝损，同时发现多发肝癌，来陈教授处经乙肝抗病毒治疗和二线抗结核治疗，在保护好肝功能基础上肺部结核控制，CT影像较前明显好转，予TACE联合多纳非尼抗肝癌治疗，AFP迅速下降，抗肿瘤疗效显著。 为我国抗肿瘤领域对既往肺结核出现药物性损伤的肝癌如何治疗提供了宝贵的案例。
患者至今无疾病进展生存，送来锦旗。
患者信息
性别：男性
年龄： 76岁
主诉： 1月余前劳累后出现咳嗽咳痰
现病史：患者1月余前劳累后出现咳嗽咳痰，于红会医院就诊，诊断“1.空洞型肺结核，痰培养（+）2.慢性乙型活动性肝炎”，一线抗结核治疗期间查肝功能提示：ALT 62U/L，AST 86U/L。上腹部MR：右肝Ⅵ段下缘肿块及肝内多发结节，肝癌伴多发肝内转移考虑。红会医院考虑抗结核药物引起肝损，同时伴发肿瘤，予暂缓抗结核治疗，建议先进行肝脏治疗。后就诊于省级三甲医院，门诊建议先进行抗结核治疗，再进行乙肝相关性肝癌治疗。基于两方医院不同建议，现患者为求及进一步治疗，于我院就诊。
既往史： 肺结核病史2年余、慢乙肝病史50年余。
抗肿瘤前实验室检查：2022-3-11
乙肝肝炎病毒脱氧核糖核酸扩增定量检测 乙肝DNA测定：2.40E+04 IU/ml
血常规 白细胞：6.6×10E9/L；中性粒细胞：70.6%；血红蛋白：135g/L；CRP：42.5mg/L
凝血功能 PT：12.8s
肝肾功能 白蛋白：30.6g/L；TB：21umol/L；AST：41U/L；GGT：143U/L；ALP：132U/L
甲胎蛋白：247.0ng/ml，PIVKA-Ⅱ:15.39ng/mL，AFP-L3%：18.3%
2022年3月11日肝脏硬度测定 肝脏脂肪检测CAP: 187dB/m ,肝脏硬度值26.3KPa。
抗肿瘤前影像学检查：2022-3-11
肝胆胰脾超声:肝右叶多发低回声占位；肝硬化；肝左叶稍高回声(硬化结节）
初步诊断：1.肝恶性肿瘤; 2.慢性活动性乙型病毒性肝炎; 3.肺结核瘤，痰镜检（-）
分期：Ⅱb期 Child-pugh B期 ECOG 1分
治疗方案：在抗结核一定时间后行肝癌TACE联合小分子靶向药物（多纳非尼）。入院后予“利福喷丁+乙胺丁醇+莫西沙星+斯沃”四联抗结核；替诺福韦+恩替卡韦联合抗病毒治疗。
抗结核治疗及抗病毒治疗
2022年3月11日，患者接受二线四联抗结核治疗。同时接受替诺福韦联合恩替卡韦抗病毒治疗。
2022年3月18日和3月25日痰液结核菌涂片检查及结核菌培养及鉴定均阴性，患者咳痰咳血症状消失。2022年5月6日 CT肺HR平扫显示，两肺多发感染性病变并空洞形成，较前片( 2022-04-02 )有所好转。
3月18日 痰液结核菌涂片检查及结核菌培养及鉴定
3月25日 痰液结核菌涂片检查及结核菌培养及鉴定
4月2日 CT肺HR平扫
5月6日 CT肺HR平扫
患者行抗结核及抗病毒治疗后，痰液结核菌涂片检查及结核菌培养及鉴定均阴性。为进一步治疗，2022年4月1日因”肝恶性肿瘤”收治入院。
抗肿瘤时影像学检查
2022-4-2肝胆MR平扫弥散＋增强(1.5T）提示：右肝下缘外生性占位，肝癌考虑。肝S7低强化结节。结节性肝硬化，肝内多发再生结节考虑；脾大，肝脾周少许积液。肝包膜下部分结节DWI呈高信号。
2022-4-6 全身PET检查提示：右肝恶性肿瘤首先考虑。肝S4低密度灶，未见代谢。两肺散在高代谢灶，部分内见空洞形成；纵隔、双肺门及心膈角区高代谢淋巴结。两上胸膜增厚、钙化。右肺中叶支气管扩张。肝硬化、脾大、少量腹水。前列腺钙化灶。肝门部及腹膜后增生性淋巴结考虑。
实验室检查
2022年4月2日CRP:16.0mg/L，甲胎蛋白：487.2ng/ml，PIVKA-Ⅱ:446.10ng/ml，AFP-L3%：17.9%
抗肿瘤治疗
2022年4月11日行肝癌DEB-TACE治疗（肝动脉造影＋经导管肝动脉栓塞术＋肝局部灌注＋动脉化疗栓塞）。
术中造影：肝动脉血流通畅，右肝见团块状肿瘤染色。
手术记录：予奥沙利铂100mg稀释液、雷替曲塞2mg稀释液灌注化疗，表柔比星60mg+和碘化油10mg行肝癌动脉栓塞治疗，加300-500um空白微球补充栓塞。
2022年4月14日实验室检查发现，肿瘤标志物较前下降，AFP 278ng/mL。
2022年4月18日超声影像学检查提示，肝内可探及混合回声团，其内可见强回声，大小约4.6*3.0cm，边界尚清；肝右叶可见一枚低回声，大小约2.5*1.4cm，界清。
为进一步提高疗效，依据指南推荐TACE联合分子靶向药物治疗。2022年5月6日加用多纳非尼（100mg，qd）治疗。使用多纳非尼治疗后，患者AFP值明显降低。在安全性方面，患者整体耐受性良好，未出现导致多纳非尼剂量减轻或停药的不良反应。于5月11日调整多纳非尼剂量（200mg，qd）。
本报告中的患者，通过TACE联合多纳非尼显著降低AFP值，改善肝功能。参考肝细胞癌免疫治疗中国专家共识，现患者肝功能Child-pugh *级A**6分，HBV-DNA不可测，ECOG PS 1分，下一步可考虑免疫治疗。
病例讨论
陈平 客座教授、博士、副主任医师、硕士生导师
- 师从感染病学专家李兰娟院士 加州大学旧金山分校访问学者
- 浙江大学/浙江中医药大学/河南大学硕士生导师
- 浙江省医学会肝病学会委员 兼常务秘书 兼青委 副主委
- 浙江省医师协会感染医师分会 委员
- 温州医科大学附属第二医院儿童肝病中心 副主任
- 树兰医疗共青团委 书记 人工肝中心 副主任
- 杭州市高层次人才 区“258”人才工程第一层次
- 国际肝移植协会ILTS 会员 发表28篇国际国内论文
- 主持国家科技重大专项子课题2项，国家重点研发课题子任务1项及省厅级课题多项
- 先后学习、工作于浙江大学、浙江大学附属第一医院、树兰医院。先后曾任重庆市九龙坡人民医院 副院长和郑州市第三人民医院 科教副院长 ，肝病科主任，省级院士工作站 主任
- 2020年河南省新冠疫情一线抗疫，连续两年在封闭式负压病房管理H7N9重症患者60余例，参与编写多部《感染病学》。
- 应用李氏人工肝技术救治百余例重肝患者
因肝癌起病隐匿，首次诊断只有不到30%的肝癌患者适合接受根治性治疗[2]，80%HCC患者诊断为中晚期，TACE已成为全球中期HCC的标准治疗，同时也广泛应用于晚期HCC。参照《中国肝癌的分期方案与治疗路线图》，该患者的治疗方案有TACE、手术切除、系统抗肿瘤治疗。术前评估患者肝功能及肺功能，提示手术风险大，建议TACE治疗。TACE虽短期疗效好，但长期疗效并不理想，为进一步提高生存获益，部分患者仍需联合治疗。
系统抗肿瘤药物种类近年来不断增加，国内多个指南及规范均推荐介入联合系统治疗策略以提高肝癌整体临床获益。近日，《Nature》子刊公布了CHANCE001研究成果，结果显示：在真实世界的临床实践中，经肝动脉化疗栓塞（TACE）联合靶向和免疫治疗中晚期肝细胞癌（HCC）具有协同抗肿瘤作用，相比单纯TACE治疗，可明显延长患者的肿瘤进展时间和生存期，且安全性相当[3]。
多纳非尼作为目前唯一单药优效于索拉非尼的系统性抗肿瘤药物，其Ⅲ期临床研究ZGDH3结果显示：mOS多纳非尼 vs 索拉非尼为12.1 vs 10.3个月[4]，并且多纳非尼与局部治疗联合在肝癌治疗领域也取得成效。目前肝癌一线治疗方案中多纳非尼治疗相关≥3级TEAE和任意严重TEAE的发生率较低、出现剂量调整的比例也最低。在《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》中，多纳非尼被纳入一线治疗方案（证据等级1，推荐A）。综上所述，多纳非尼疗效及安全性均优于其他肝细胞癌治疗药物。
本例患者在接受TACE+多纳非尼治疗后，肝癌相关标志物AFP显著下降，未出现严重不良反应。这也提示，不可切除肝癌患者或可从该联合方案中获益更多，为临床实践提供了新的方向，也为更多患者带来了新的治疗选择。
病例难点
已经成为DTC术后重要的综合治疗措施之一，但总体而言，其疗效不完全尽如人意，特别是对于肿瘤负荷大、病灶多的患者。部分局部复发或转移性DTC在病程中会出现失分化表型，病灶摄碘能力减弱或完全丧失，最终导致患者难以从¹³¹I治疗中获益，即碘难治性DTC（RR-DTC）³ , ⁴。本例患者术后影像学提示残余甲状腺摄碘，但随着病程的发展，患者出现肺、骨、纵隔淋巴结等多部位转移，双肺转移病灶等丧失摄碘能力。研究提示，进展期RR-DTC患者的平均生存期仅为2.5-3.5年，10年生存率仅为10%⁴ , ⁵。如何进行后续治疗已经成为临床关注的重点和难点。
在本病例取得良好疗效的同时，我们也进行了更多的思考。
1.先处理结核还是肝癌问题？
目前，乙肝相关性肝癌合并肺结核虽已逐渐引起临床关注，但是迄今为止国内外缺乏共识或指南可供参考。故此我们需要在临床案例中提取经验。
此前就诊于青岛大学附属医院的一名50岁男性患者，经检查诊断为乙型肝炎肝硬化, 肝癌(术后)合并肺结核。患者接受链霉素1.0g qd；异烟肼0.3g qd；左氧氟沙星0.2g bid；水飞蓟宾2片/次tid；恩替卡韦0.5 mg qd；甘草酸二铵100 mg tid，连续治疗2个月后，肺结核痰涂片及培养转阴, 肝功能明显好转。由此得出的经验方案为：积极治疗活动性结核和活动性乙肝，严密监测肝癌进展情况。
2.如何制定HBV相关性HCC的抗结核方案
HCC发生后可诱发潜伏的MTB活动[5] ; 对MTB抑制效果好的抗结核药物多数具有较大的肝毒性[6] ; 结核化疗的长期、联合方案本身会导致较高比例的肝脏不良反应, 因此被迫中断治疗引起结核病复发与耐药往往是治疗失败的主要因素。那么如何在不造成肝功能损伤的情况下，采取有效的抗结核方案呢？
在本病例中，依据《结核病治疗的毒性效应》中提到的 Child-Pugh 评分进行抗结核治疗。该患者Child-Pugh B级，根据Child-Pugh 评分进行抗结核治疗，应避免选择吡嗪酰胺和异烟肼，同时为避免利福平肝功能损害不良反应的出现，因此选用肝损害较少的利福喷丁。
3.何时开始TACE治疗
参考2021年更新版《HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》，对肝功能Child - Pugh *级A**、肝硬化程度较轻的患者,进行TACE治疗的同时应积极抗病毒治疗(1A)。对肝功能Child - Pugh B级、肝硬化程度较重的患者,应根据患者肝功能状态肿瘤负荷程度给予改善肝功能、抗病毒治疗1~2周再行TACE治疗(2A)。
给予该患者艾米替诺福韦+恩替卡韦抗病毒治疗两周；水飞蓟素+双环醇保肝治疗。一月后监测ALT恢复正常，HBV-DNA明显下降。
4. TACE治疗后系统治疗方案选择
《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗临床实践指南(2018)》、《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》等国内多个指南及规范均推荐TACE联合分子靶向药物等联合治疗。
在因不良事件终止研究/药物减量/暂停研究 ３个安全性指标的分析上，多纳非尼的P-score高于其他单药和任何联合治疗组，显示出多纳非尼治疗具有良好的安全用药依从性。且多纳非尼已被多个临床权威指南推荐，所以靶向药物的选择推荐使用多纳非尼。
参考文献（向上滑动查看）：
1.程书权. 应重视乙型肝炎合并肺结核的临床诊断与治疗[J]. 世界华人消化杂志, 2016, 24(18): 2785-2798.
2.Laake AM, Liappis AP, Guy E, Kerr G, Benator DA. Tuberculosis reactivation in hepatocellular carcinoma: association with transarterial chemoembolization. Infect Dis (Lond). 2015 Apr;47(4):267-70. doi: 10.3109/00365548.2014.989540. Epub 2015 Feb 17. PMID: 25688446.
3.Zhu HD, Li HL, Huang MS, Yang WZ, Yin GW, Zhong BY, Sun JH, Jin ZC, Chen JJ, Ge NJ, Ding WB, Li WH, Huang JH, Mu W, Gu SZ, Li JP, Zhao H, Wen SW, Lei YM, Song YS, Yuan CW, Wang WD, Huang M, Zhao W, Wu JB, Wang S, Zhu X, Han JJ, Ren WX, Lu ZM, Xing WG, Fan Y, Lin HL, Zhang ZS, Xu GH, Hu WH, Tu Q, Su HY, Zheng CS, Chen Y, Zhao XY, Fang ZT, Wang Q, Zhao JW, Xu AB, Xu J, Wu QH, Niu HZ, Wang J, Dai F, Feng DP, Li QD, Shi RS, Li JR, Yang G, Shi HB, Ji JS, Liu YE, Cai Z, Yang P, Zhao Y, Zhu XL, Lu LG, Teng GJ; CHANCE001 Investigators. Transarterial chemoembolization with PD-(L)1 inhibitors plus molecular targeted therapies for hepatocellular carcinoma (CHANCE001). Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 8;8(1):58. doi: 10.1038/s41392-022-01235-0. PMID: 36750721; PMCID: PMC9905571.
4.Qin S, Bi F, Gu S, et al. Donafenib Versus Sorafenib in First-Line Treatment of Unresectable or Metastatic Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Open-Label, Parallel-Controlled Phase II-III Trial. J Clin Oncol, 2021 Jun 29;JCO2100163.
5.原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J].临床肝胆病杂志,2022,38(02):288-303.
6.Miyazawa S, Matsuoka S, Hamana S, Nagai S, Nakamura H, Nirei K, Moriyama M. Isoniazid-induced acute liver failure during preventive therapy for latent tuberculosis infection. Intern Med. 2015;54(6):591-5. doi: 10.2169/internalmedicine.54.3669. Epub 2015 Jan 15. PMID: 25786447.
来源： 国际肝胆资讯