撰文丨亦
多种器官衰老和慢性组织损伤后都会发生渐进纤维化 【1-2】 ， 慢性肾病 （chronic kidney disease, CKD ） 就是典型的例子，患者会呈现加速的纤维化，心血管也会过早老化 【3】 ，损伤肾脏中白细胞的持续存在也与渐进纤维化相关 【4】 。近年来的研究着力于识别器官纤维化的细胞来源，在肾脏和心脏中，表达胶质瘤相关致癌基因Gli1+的细胞被认为是活化成纤维细胞的主要来源，其增殖在器官纤维化中的关键作用被阐明 【5】 ，但负责活化这类细胞的上游信号通路尚不清楚。
近日，来自爱丁堡大学炎症研究中心的 David A. Ferenbach 在 Science Translational Medicine 上发表了题为 Indian Hedgehog release from TNF-activated renal epithelia drives local and remote organ fibrosis 的文章， 发现白细胞来源的肿瘤坏死因子 （tumor necrosis factor, TNF） 通过从肾脏上皮细胞中诱导和释放Indian Hedgehog (IHH) 促进Gli1+细胞增殖和心肾纤维化。
疾病的进展往往最先起源于一小群细胞，那么在损伤后和衰老的过程中，是否也存在这么一群独特的细胞，其负责产生纤维化信号呢？作者首先对年轻的6-8周的小鼠的纤维化肾脏和对照组分别进行了单细胞转录组测序，鉴定出了一群“炎症性”近端小管上皮 （“inflammatory” proximal tubular epithelial, iPT） ，其特异表达UBD （Ubiquitin D） 。在人的数据集中，作者也观测到随着年纪的增长，肾脏中 Ubd 的表达发生变化，二者呈现正相关。接下来，作者检测了两个数据集中已知TNF响应基因的表达水平，发现TNF和下游NF-κB信号途径显著富集。
TNF和下游NF-κB信号途径都是纤维化必需的吗？在体外，作者分别向添加和不添加NF-κB*制剂抑**的人近端小管肾上皮中加入TNF，发现TNF增加了NF-κB依赖的细胞中 Ubd 的表达。体内TNF*制剂抑**实验也显示iPT上皮细胞会响应TNF和NF-κB信号途径，且在后者被抑制时，损伤后的纤维化会减少。说明二者都对纤维化有促进作用。进一步地，作者发现TNF诱导的NF-κB的激活会使得iPT细胞 Ihh 大量转录，而之前研究中报道的 Shh （Sonic Hedgehog） 却并不显著。精准的肾脏切片显示，在TNF诱导后24h， ICAM1 , UBD 和 IHH 表达都升了3倍，但是蛋白印迹没有检测到SMAD3的磷酸化，提示TGF-β信号通路并未被激活。
那么 Ihh 在纤维化中起到什么作用呢？条件敲除的两个转基因小鼠模型显示肾上皮细胞中的 Ihh 促进纤维化。这一点也被人衰老和患有疾病的肾脏的原位组化的结果佐证，作者检测到了 IHH+UBD+ iPT cells的存在，并发现循环的IHH蛋白增加与CKD病人的进展相关。此外，作者惊喜地发现IHH这一个信号通路激活就足以诱导纤维化。而在药物抑制Gli1/2信号通路后，肾脏纤维化也被抑制。
最后，作者将局部肾脏损伤影响拓展至远端器官，观测到了肾损伤后远端器官转录组的改变。此外，损伤会导致肾脏中长期白细胞浸润和激活，而在药物抑制Hh信号通路后，肾损伤后远端纤维化就会被抑制。
综上，文章通过分析最近发表的单细胞测序集找到了一类表达Ubd的肾上皮细胞，并通过系列体内外实验验证，证实了其受白细胞TNF信号激活，产生IHH作用于Gli1+细胞扩张。这一类UBD+IHH+上皮细胞在人类肾脏疾病中也存在，且循环IHH水平与病人中心血管疾病和肾脏功能的缺失正相关。以上结果说明 活化白细胞释放出的TNF促进组织纤维化，提出了一个潜在的抑制炎症诱导纤维化的治疗靶点。
原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37256934/
制版人：十一
参考文献
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