引用本文: 鲍亚慧, 徐茜, 刘芳, 等. 继发于2型糖尿病的暴发性1型糖尿病的临床诊治并文献复习 [J] . 中国全科医学, 2021, 24(27) : 3522-3524. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2021.00.568.
目前，1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）被分为自身免疫性（1A型）糖尿病和特发性（1B型）糖尿病，但关于后者的研究报道较少。2000年，日本学者IMAGAWA等[1]首次提出了T1DM的新亚型——暴发性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes mellitus，FT1DM），并认为其属于1B型糖尿病。FT1DM患者的主要特点是病情进展迅速、胰岛β细胞功能受到完全不可逆性破坏并导致胰岛素分泌绝对缺乏、血糖快速升高；此外，绝大多数FT1DM患者还会出现糖尿病性酮症或糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA），但糖化血红蛋白（HbA1c）基本正常。
2013年日本报道了1例在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）基础上发生的FT1DM病例[2]，2019年我国报道了1例T2DM合并FT1DM病例[3]，但目前关于继发于T2DM的FT1DM病例报道较少。本文报道了1例继发于T2DM的FT1DM病例，并结合相关文献分析了其临床特征及诊疗经过，以加深临床医师对该病的认识。
本文要点：
暴发性1型糖尿病以胰岛β细胞急性、不可逆性完全损伤，血糖急剧升高，糖化血红蛋白基本正常为主要特征，一经诊断，立即按糖尿病酮症酸中毒处理并给予补液和胰岛素静脉滴注治疗，待糖尿病酮症酸中毒纠正后需立即行胰岛素强化治疗。通过病例分析和文献复习，了解继发于2型糖尿病的暴发性1型糖尿病的发病机制、临床特征对指导临床有效防治此类疾病具有重要意义。
1 病例简介
患者，女，40岁，因"血糖升高4年，口干3 d"而于2020-10-26就诊于潍坊医学院附属医院。2016年，患者因于潍坊医学院附属医院行肾上腺结节术前检查而发现血糖升高，测空腹血糖为6.6 mmol/L（参考范围：3.8~6.1 mmol/L）；行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）发现：空腹血糖为6.6 mmol/L，服糖后30 min血糖为11.2 mmol/L（参考范围：7.8~9.0 mmol/L），服糖后1 h血糖为14.4 mmol/L（参考范围：7.8~9.0 mmol/L），服糖后2 h血糖为11.9 mmol/L（参考范围：<7.8 mmol/L），服糖后3 h血糖为6.2 mmol/L（参考范围：3.8~6.1 mmol/L）；行胰岛素释放试验发现：空腹胰岛素为12.51 mU/L（参考范围：3.21~16.32 mU/L），30 min胰岛素为51.07 mU/L，1 h胰岛素为64.21 mU/L，2 h胰岛素为152.90 mU/L，3 h胰岛素为71.48 mU/L（餐后胰岛素峰值为空腹胰岛素的5~10倍，峰值一般出现在餐后30~60 min）。患者诊断为T2DM并采用二甲双胍进行降糖治疗，服药1个月后自行停药，检测空腹血糖为4.0~6.0 mmol/L。
2017年，患者于潍坊医学院附属医院复查HbA1c为5.8%（参考范围：4.2%~6.2%），空腹血糖为5.6 mmol/L，血清C肽为1.8 μg/L（参考范围：0.8~4.2 μg/L），血清胰岛素为8.08 mU/L（参考范围：3.21~16.32 mU/L）。患者近3年来未应用降糖药物，自测空腹血糖为4.0~5.0 mmol/L，餐后血糖为5.0~7.0 mmol/L（参考范围：6.1~7.8 mmol/L）；2个月前于他院行人工流产术并于术后10 d出现上呼吸道感染症状，伴左侧颈部淋巴结疼痛，曾口服头孢类等药物治疗但治疗效果差；2周前就诊于当地社区医院并采用蒲地蓝消炎片、阿奇霉素、银黄颗粒治疗5 d，症状好转；3 d前出现口干，自测空腹血糖为16.5 mmol/L，遂就诊于潍坊医学院附属医院，门诊予以二甲双胍0.5 g/次、2次/d进行降糖治疗；1 d前自测空腹血糖为19.1 mmol/L，遂再次就诊于潍坊医学院附属医院，查HbA1c为6.0%，尿酮体（+++）。为进一步控制血糖，门诊以"T1DM，糖尿病性酮症"将患者收入潍坊医学院附属医院内分泌科。
入院后体格检查：体温36.6 ℃，血压117/81 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），体质指数24.5 kg/m2；意识清，精神可；黑棘皮征（-）；甲状腺形态正常；心肺腹及神经系统查体均为阴性；双足背动脉搏动正常。入院后急查血酮体为2.85 mmol/L（参考范围：0.03~0.30 mmol/L）；血气分析结果：pH值7.21（参考范围：7.35~7.45），二氧化碳分压（PCO2）28 mm Hg（参考范围：35~45 mm Hg），氧分压（PO2）110 mm Hg（参考范围：95~100 mm Hg），HCO3- 11 mmol/L（参考范围：22~27 mmol/L），碱剩余（B）-15 mmol/L（参考范围：0±3 mmol/L），K+ 4.4 mmol/L（参考范围：3.5~5.5 mmol/L），Na+ 127 mmol/L（参考范围：135~145 mmol/L），Ca2+ 1.00 mmol/L（参考范围：2.25~2.75 mmol/L）；甲状腺功能五项：游离三碘甲腺原氨酸（FT3）2.52 pmol/L（参考范围：3.39~6.47 pmol/L），游离甲状腺素（FT4）16.52 pmol/L（参考范围：10.29~21.88 pmol/L），促甲状腺激素（TSH）2.2 mU/L（参考范围：0.3~3.6 mU/L），抗甲状腺球蛋白抗体（anti-Tg）88 U/ml（参考范围：5~100 U/ml），抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-TPO）9 U/ml（参考范围：1~16 U/ml）。查空腹血清C肽为0.3 μg/L，血清胰岛素为1.52 mU/L，血糖为22.1 mmol/L，血清脂肪酶为211 U/L（参考范围：0~60 U/L），血清淀粉酶为112 U/L（参考范围：0~100 U/L），血清谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体和抗胰岛细胞抗体（ICA-IgG）均为阴性；胰腺超声和CT检查均未见明显异常。患者个人史、月经史及婚育史均正常，无糖尿病家族史。
患者最终诊断为FT1DM、DKA。明确诊断后即按照DKA治疗原则进行补液、小剂量胰岛素静脉滴注及对症治疗，待DKA纠正后即给予胰岛素泵强化治疗，同时给予门冬胰岛素12 U/d〔基础率（basal）〕、3 U/三餐前〔餐前大剂量（bolus）〕皮下注射治疗。住院期间监测患者血糖发现空腹血糖波动于4.0~22.0 mmol/L，餐后血糖波动于11.0~20.0 mmol/L，血糖波动幅度较大，同时偶有低血糖表现。患者入院治疗10 d后复查空腹血清C肽<0.01 μg/L，血清胰岛素<0.20 mU/L，血酮体为0.32 mmol/L；行馒头餐试验发现空腹及餐后2 h血清C肽均<0.01 μg/L；24 h动态血糖监测结果示平均血糖为（10.5±2.1）mmol/L，平均每日胰岛素总量为（26.4±13.5）U。经胰岛素泵强化治疗14 d后，调整患者治疗方案为胰岛素皮下注射治疗，4针/d，即甘精胰岛素22 U/21：00皮下注射+门冬胰岛素笔芯早4 U、午4 U、晚2 U/三餐前皮下注射；监测血糖发现患者午餐前和晚餐前血糖均较高（介于10.0~13.0 mmol/L），因此将甘精胰岛素调整为22 U/21：00皮下注射+人胰岛素R笔芯早6 U、午5 U、晚4 U/三餐前皮下注射，之后继续监测血糖发现患者午餐前和晚餐前血糖控制较前明显好转（空腹血糖介于4.0~6.0 mmol/L，餐后血糖介于8.0~10.0 mmol/L），准予出院。1个月后复查患者HbA1c为7.0%，空腹血清C肽为0.1 μg/L，未发生低血糖。
2 讨论
FT1DM发病可能与遗传、环境、自身免疫等多种因素有关[4]。日本学者IMAGAWA等[5]研究发现，人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅱ基因与FT1DM易感性密切相关，而易感个体在妊娠、病毒感染、药物等刺激下引起β细胞破坏、胰岛素分泌减少与FT1DM密切相关[6]。对于临床医生来说，对FT1DM患者临床资料进行仔细研究是阐明该病病因、病理生理学的重要手段[7]。
2012年，日本学者重新制定了FT1DM的诊断标准[8]，具体如下：（1）起病快，常在高血糖症状发生后的1周内快速进展为糖尿病性酮症或DKA；（2）首诊时空腹血糖≥16.0 mmol/L而HbA1c<8.7%；（3）空腹血清C肽<0.10 μg/L和餐后2 h血清C肽<0.17 μg/L。符合以上3项即可诊为FT1DM，但除此之外，FT1DM还有一些其他特点[9,10]：（1）葡萄糖自身抗体谱〔GAD抗体、胰岛素自身抗体（IAA）、胰岛细胞抗原2自身抗体（A-2Ab）、锌转运体8自身抗体（ZnT8）〕和ICA-IgG多为阴性；（2）一般发病1~2周就需要采用胰岛素治疗；（3）绝大多数（约98%）患者血清胰酶升高；（4）70%的患者在发病前会出现类似流感样症状或胃肠道症状；（5）可在妊娠期间或产后发病；（6）与HLAⅡ基因（DRB1*09：01-DRB1*03：03、DRB1*04：05-DQB1*04：01）[11]有关。
FT1DM起病迅速，病情危重，一经诊断则应立即按DKA处理[12]并给予补液和胰岛素静脉滴注治疗，待DKA纠正后需立即采用胰岛素强化治疗（主要是持续胰岛素泵治疗，其可更好地模拟人胰岛素生理性分泌模式）[13,14]。同时，FT1DM患者也可采用基础+三餐前胰岛素联合治疗方案以减少血糖波动。需要指出的是，FT1DM患者胰岛β细胞已被完全不可逆性破坏，且由于血清C肽低下而不会出现"蜜月期"（部分T1DM患者在发病早期、接受胰岛素治疗数周或数月内进入临床缓解期，胰岛功能部分或完全恢复），需行终身胰岛素治疗[15]。
本例患者为中年女性，虽有T2DM病史但近3年未进行降糖治疗、血糖及HbA1c均正常；患者2个月前行人工流产术并于术后10 d出现上呼吸道感染症状，证实感染、妊娠、自身免疫等因素均可诱发FT1DM[4]；患者出现口干症状3 d内血糖急剧升高，多次检测空腹血糖>16.0 mmol/L但HbA1c正常，并迅速进展为DKA；患者入院时血清C肽为0.3 μg/L，纠正DKA及胰岛素泵强化治疗10 d后，馒头餐试验结果显示空腹及餐后C肽均<0.01 μg/L，提示胰岛β细胞已被不可逆性完全破坏。李剑波[16]研究指出，FT1DM患者胰酶可随病情好转而在2~3周自行恢复。本例患者入院时血清脂肪酶及淀粉酶均高于参考范围上限，住院期间给予补液、降糖治疗16 d后降至参考范围。此外，本例患者住院治疗期间多次出现低血糖表现，通过监测血糖发现血糖波动幅度较大（空腹血糖波动于4.0~22.0 mmol/L，餐后血糖波动于11.0~20.0 mmol/L），通过24 h动态血糖监测发现平均血糖为（10.5±2.1）mmol/L，平均每日胰岛素总量为（26.4±13.5）U，考虑除胰岛β细胞已被完全不可逆性破坏外，患者胰岛α细胞也遭到破坏并导致胰高血糖素分泌不足[17]。
2007年，POZZILLI等[18]提出同时具备T1DM和T2DM的特点并存在胰岛素相关自身抗体阳性及代谢综合征的糖尿病应称为双重糖尿病，本例患者虽有T2DM病史但胰岛素相关抗体为阴性，因此不符合双重糖尿病的诊断标准，最终诊断为FT1DM。鉴于FT1DM的临床特点，临床医师应提高对该病的认识以实现早诊早治，而对于继发于T2DM的FT1DM，其发病机制及远期并发症等还应进一步研究。
利益冲突
本文无利益冲突。
参考文献 略