铁死亡是代谢紊乱的结果，与癌症密切相关。与其他细胞程序性死亡方式不同，铁死亡是一种受调控的细胞死亡，为铁依赖性的，主要与铁稳态、脂肪酸合成和脂质氧化的代谢紊乱有关。铁死亡已成为疾病和病理条件下的一种基本细胞死亡机制。
针对铁蛋白网络似乎是疾病或病理状况（例如癌症、神经变性和缺血再灌注损伤）的新治疗选择。虽然铁死亡的分子机制在很大程度上仍然未知。转录因子可以识别特定的DNA序列，以控制与铁死亡的各种信号或阶段相关的多个基因的表达。转录因子在铁死亡中的作用通常取决于靶基因。多项研究表明，转录因子（例如，TP53、NFE2L2/NRF2、ATF3、ATF4、YAP1、TAZ、TFAP2C、SP1、HIF1A、EPAS1/HIF2A、BACH1、TFEB、JUN、HIC1和HNF4A）通过转录依赖性或非转录依赖性机制在形成铁死亡敏感性中发挥多种作用，为癌症治疗提供了新的见解。
在肺癌中，由于与GSH生物合成相关的基因被激活，铁死亡受到抑制。在肾细胞癌中，功能性von Hippel-Lindau（VHL）的丧失抑制了铁死亡，而功能性VHL的恢复使肾癌细胞恢复到氧化代谢状态，并使其对铁死亡的诱导不敏感。
铁死亡是代谢紊乱的结果，与肝癌密切相关。肝癌中的代谢紊乱，包括糖酵解和己糖胺合成在内的葡萄糖代谢在肝癌中异常激活，导致恶性表型增强。此外，脂质代谢的失调导致肝内CD4+T淋巴细胞选择性丢失和c-Fos/LXRα信号的激活，从而加速肝癌的发展。因此，靶向代谢紊乱可能为治疗肝癌提供新的策略。
活性氧（ROS）是一种含氧的化学活性代谢产物，在肝癌中呈下降趋势。外源*药性**物如erastin（铁死亡诱导剂）诱导ROS累计升高而导致细胞氧化性死亡，即铁死亡。谷胱甘肽（GSH）合成的抑制或铁的过载都会导致铁死亡。
肝癌细胞可能以铁蛋白依赖性的方式被消除，据报道，铁死亡诱导剂erastin能够诱导铁蛋白依赖和肝癌细胞死亡，从而阻止恶性表型及癌症的进一步发展。进一步了解如何调节铁死亡的机制可能有助于设计治疗肝癌的药物。转录因子（TF）核因子红细胞2相关因子2（NRF2）激活了一系列还原酶的表达，这些还原酶可以通过抑制ROS的积累来抑制铁死亡；此外，原癌蛋白p62的升高防止NRF2降解，并随后增强NRF2的转录活性。此外，金属硫蛋白（MT）-1G已被鉴定为抑制GSH耗竭和脂质过氧化，从而抑制肝癌中潜在的铁死亡。尽管铁死亡的发生和发展的分子机制已经开始被理解，但肝癌中铁死亡的调控网络的全面揭示尚需要期待。
Zhang等人研究发现，铁死亡症受到两类具有相反功能的基因的严格调控。明确了两类基因：铁死亡上调因子（FUF）和铁死亡下调因子（FDF），它们通过影响GSH的合成来刺激和抑制铁死亡。此外，上调因子由一个转录因子HIC1控制，而下调因子由另一转录因子HNF4A控制。铁死亡的发生可能取决于组蛋白乙酰转移酶KAT2B。
临床上，HIV1和HNF4A与肝癌的肿瘤分期相反。HIV1较低和HNF4A较高的患者预后较差。破坏HIV1和HNF4A之间的平衡可能有助于治疗肝癌。实际上在研究中破坏HIC1和HNF4A之间的平衡是在用erastin治疗后诱导铁死亡的前提。刺激HIC1同时抑制HNF4A可能有助于治疗肝癌。
索非尼，一种多激酶*制剂抑**，是美国食品和药物管理局（FDA）首个批准的用于治疗晚期肝癌，并在临床研究中得到广泛接受，索非尼已被证明可诱发肝癌的铁死亡。然而，索非尼的治疗效果是短暂的，几乎所有患者都在几个月内出现索拉非尼耐药性。有趣的是，一旦索拉非尼耐药，通常可以检测到铁死亡的抑制。由于伊拉斯丁和索拉非尼在肝癌细胞中具有类似的促铁蛋白功能，Zhang等人推测索拉非尼同样调节HNF4A和HIC1。通过靶向HNF4A和HIC1来增加GSH的浓度，可能会改善索非尼对肝癌治疗的耐药性。
因此，了解铁死亡整体网络，而不是单个调节因子，似乎对铁死亡的研究更为重要。揭示转录因子和靶基因之间调节相互作用的潜在机制可能为理解复杂的铁蛋白依赖性反应提供了一个很好的方向，并对人类疾病和治疗，包括癌症治疗具有重要意义。
【参考文献】
1. Xiao Zhang, Lutao Du, Yongxia Qiao, Xiaobai Zhang, Weisheng Zheng, Qi Wu, Yan Chen, Guoqing Zhu, Ya Liu, Zhixuan Bian, Susu Guo, Yueyue Yang, Lifang Ma, Yongchun Yu, Qiuhui Pan, Fenyong Sun, Jiayi Wang. Ferroptosis is governed by differential regulation of transcription in liver cancer. Redox Biol. 2019 Jun; 24:101211. doi: 10.1016/j.redox.2019.101211
2. Dai C, Chen X, Li J, Comish P, Kang R, Tang D. Transcription factors in ferroptotic cell death. Cancer Gene Ther. 2020 Sep;27(9):645-656. doi: 10.1038/s41417-020-0170-2.
3. Louander C, Ezzoukhry Z, Godin C, et al. Iron-dependent cell death of hepatocellular carcinoma cells exposed to sorafenib[J]. Int J Cancer, 2013, 133(7): 1732-1742. DOI: 10.1002/ijc.28159.
4. X. Sun, X. Niu, R. Chen, W. He, D. Chen, R. Kang, et al., Metallothionein-1G facilitates sorafenib resistance through inhibition of ferroptosis, Hepatology 64 (2016) 488–500.
5.J. Bruix, S. Qin, P. Merle, A. Granito, Y.H. Huang, G. Bodoky, et al., Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESOURCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial, Lancet 389 (2017) 56–66.
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