卡介苗 （BCG Vaccine） 是由减毒结核杆菌悬浮液制成的活菌疫苗，除了被广泛用于预防结核病之外，卡介苗在临床上的最大用途是膀胱癌的灌注治疗。膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，可分为非肌层浸润性与肌层浸润性膀胱癌两大类，初诊患者中非肌层浸润性膀胱癌约占75%。手术切除是非肌层浸润性膀胱癌的临床主要治疗手段，术后常辅以膀胱内灌注BCG以降低复发率和延缓疾病进程，卡介苗灌注治疗一般在手术后持续1到3年时间 【1】 。
作为从上世纪70年代就开始进入临床使用的最早的肿瘤免疫疗法，BCG治疗膀胱癌的机制尚不完全清楚。此外，约有30-45%的病人对BCG不响应，约有40%的病人在最初响应之后出现抗药性，约有20%的病人会产生严重的副作用。为了达到增效减毒的目的，近半个世纪以来，研究者尝试了多种手段改造BCG，但无一能够在临床上取代原始的卡介苗菌株 【2】 。现有的理论认为，膀胱灌注的BCG首先要黏附于膀胱上皮表面并内吞进肿瘤细胞或巨噬细胞，然后激活局部的天然免疫和获得性免疫反应来*伤杀**肿瘤细胞 【2】 。因此，BCG对膀胱肿瘤细胞的有效黏附和内吞是其发挥抗肿瘤效果的先决条件，提高BCG对膀胱癌细胞的黏附和内吞能力可能是改造BCG的一个方向。
2017年，一篇发表于 Nature 的研究首次报道了FimH蛋白在致病性大肠杆菌导致的尿路感染中的关键作用 【3】 。FimH蛋白是一种天然存在的可与细胞表面的甘露糖特异性结合的细菌鞭毛末端蛋白，大肠杆菌借此定殖于尿路上皮并导致持久的尿路感染。研究表明膀胱癌细胞表面高表达甘露糖，那么如果把大肠杆菌的FimH移植到BCG的表面，是否可以提高其对膀胱上皮的黏附能力和对膀胱癌细胞的选择性呢？
基于这一理念，*京大南**学生命科学学院 闫超 课题组与江苏省人民医院泌尿外科 吕强 / 李鹏超 团队合作， 利用基因工程方法成功将FimH蛋白表达在BCG的荚膜表面，并在小鼠膀胱癌原位模型的灌注治疗实验中获得了比BCG更好的抗肿瘤效果和更少的副作用 （图1） 。这一成果以 FimH confers mannose-targeting ability to Bacillus Calmette-Guerin for improved immunotherapy in bladder cancer 为题，近期发表于肿瘤免疫治疗领域的核心期刊 Journal for Immunotherapy of Cancer 。*京大南**学生命科学学院博士生 张杨 、 霍凡 ，江苏省人民医院泌尿外科 曹强 主治医师为文章的共同第一作者，江苏省人民医院泌尿外科 吕强 教授和 李鹏超 副教授、*京大南**学 闫超 教授为文章的共同通讯作者。
图1. 荚膜表达FimH的重组BCG灌注治疗膀胱癌的效果
有意思的是，在本研究进行的过程中，2020年发表于 Nature Communication 的一项研究表明，FimH蛋白本身可以做为一个免疫佐剂加强抗肿瘤免疫治疗的效果 【4】 。受此启发，作者开展了深入的机制研究，发现相较于原始BCG菌株，FimH重组BCG可以有效激活体内Th1和Tc1免疫应答 （图2） 。
图2. rBCG-S.FimH诱导Th1和Tc1免疫应答
进一步的机制研究表明，rBCG-S.FimH可通过TLR4途径激活树突状细胞活化和肿瘤抗原特异性的T细胞活化 （图3） 。
图3. rBCG-S.FimH通过TLR4受体发挥抗肿瘤效应
该工作通过在BCG表面展示FimH蛋白，赋予了BCG靶向甘露糖的能力，达到了增强BCG对膀胱肿瘤细胞的选择性黏附和增强免疫反应的一箭双雕的效果，在膀胱癌原位模型中展现出了出色的抗肿瘤效果和良好的安全性，为临床BCG菌株的减毒增效提供了新的策略，具有极大的临床转化潜力。
原文链接：
https://jitc.bmj.com/content/10/3/e003939.long
制版人：十一
参考文献
1. Babjuk M, et al. European Association of Urology Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (TaT1 and Carcinoma In Situ)-2019 Update. Eur. Urol. 2019;76(5):639-657.
2. Redelman-Sidi G, et al. The mechanism of action of BCG therapy for bladder cancer—a current perspective. Nature Reviews Urology . 2014;11:153-62.
3. Spaulding CN, et al. Selective depletion of uropathogenic E. coli from the gut by a FimH antagonist. Nature. 2017;546:528-32.
4. Zhang W, et al . Escherichia coli adhesion portion FimH functions as an adjuvant for cancer immunotherapy. Nature communications . 2020;11:1187.
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