文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2020,43：网络预发表.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200224-00159
作者：李绪言 杜斌 王宜姗 康寒玉洁 王峰 孙兵 邱海波 童朝晖
单位：首都医科大学附属北京朝阳医院-北京市呼吸疾病研究所 呼吸与危重症医学科 中国医学科学院北京协和医院内科ICU 东南大学附属中大医院重症医学科
通信作者：邱海波，Email：haiboq2000@163.com
童朝晖，Email：tongzhaohuicy@sina.com
摘要
新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）危重型患者的救治面临严峻挑战。循环状态需严密监测并鉴别不同类型的休克，合理应用血管收缩药物，警惕并发症。评估静脉血栓栓塞症（VTE）风险，高危者需实施有效预防，对突然出现氧合恶化、呼吸窘迫、血压下降等临床表现者需警惕肺血栓栓塞症（PTE）的发生，但对D-二聚体异常增高的解读需结合疾病的严重状态综合分析。营养支持作为基础治疗手段，应制定个体化营养方案，评估并动态调整。当前疫情下，恢复期血浆只能经验性应用，适应证需严格把控，输血过程中严密监测并动态评估疗效。
一、危重型COVID-19患者血管收缩药物的合理应用
在救治危重型COVID-19患者时需严密监测患者循环状态，尤其是有创机械通气的患者，气管插管诱导及插管后镇静镇痛时，常出现血流动力学不稳定[收缩压<90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）或比基础血压降低40 mmHg]，立即给予去甲肾上腺素或多巴胺等血管收缩药物泵入升压是普遍现象，虽能维持血压，但应仔细鉴别原因：首先，COVID-19患者主要症状为发热、乏力和干咳等表现[ 1]，另常伴纳差、厌食等不适，摄入量不足的基础上加之发热导致的不感性失水增加，常导致低血容量休克，应该先给予恰当液体复苏，可参考脓毒症休克的集束化治疗，3 h内给予30 ml/kg液体复苏，但补液过程中需密切监测氧合变化，以免容量过负荷加重肺损伤。其次，镇静镇痛药物可抑制交感神经兴奋导致低血压[ 2]，及时调整药物剂量的同时慎用血管活*药性**物。再次，患者合并心肌酶（特别是肌钙蛋白）或（和）B型钠尿肽（BNP）显著升高，在危重型COVID-19患者中常见[ 3]，需要密切监测心脏功能，要考虑心源性休克可能。最后，需警惕脓毒症休克，液体复苏的同时测量血乳酸水平，留取血培养标本，给予广谱抗生素，密切监测平均动脉压的变化，对初始液体复苏无反应者，给予升压药以维持平均动脉压≥65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）[ 4]。
血管收缩药物种类的选用也非常重要，常见药物包括去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素、多巴胺及多巴酚丁胺等，这些药物有自己特点的同时也有需要我们特别警惕的不良反应。指南推荐，去甲肾上腺素是首选的血管活*药性**物[ 4]，但需要注意药物在使用过程中带来的一些与儿茶酚胺相关的不良反应。血管收缩药物应首选深静脉导管泵入，以防止药物外渗导致皮肤坏死等并发症；密切监测肾功能及尿量、尿色变化，警惕肾灌注不足导致的肾前性肾功能不全。
当前疫情下，不推荐床边复杂的有创血流动力学监测。条件许可时，可采用超声多普勒监测等无创、便捷的手段，以正确处理不同类型休克，助于合理的选用血管收缩药物。
二、COVID-19患者的静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的预防
危重型COVID-19患者由于卧床时间较长，且常合并凝血功能异常，需关注VTE风险。在临床中观察发现，近20%的COVID-19患者会出现凝血功能异常，几乎所有的重型和危重型患者存在凝血功能紊乱[ 3,5]，部分COVID-19患者在疾病进展过程中病情突然恶化，D-二聚体显著升高，甚至出现猝死。对此，要关注是否存在深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）脱落后发生肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE），对突然出现氧合恶化、呼吸窘迫、血压下降等临床表现者需警惕PTE的发生，及时给予相应治疗。COVID-19患者VTE的风险评估及预防措施，中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组已有防治建议，此处不再赘述[ 6]。
D-二聚体是VTE监测最常用指标。但针对COVID-19患者的前期研究中，入住ICU的重症患者D-二聚体水平较轻症患者明显增高[ 3]，在警惕VTE的同时，需考虑D-二聚体与COVID-19病情严重程度的相关性。许多研究结果显示，D-二聚体增高与患者严重程度相关。Ribelles等[ 7]发现D-二聚体与社区获得性肺炎（CAP）患者的病死率呈高度相关，Snijders等[ 8]对147例CAP患者的分析也得出同样结果，D-二聚体水平<500 µg/L的患者并发症少。究其原因，可能是炎性介质导致肺泡内凝血纤溶失衡后有促凝倾向，激活纤溶系统进而造成D-二聚体增高。但Duarte等[ 9]对102例CAP患者的前瞻性队列研究结果显示，D-二聚体水平与患者疾病严重程度无明显相关性。目前尚缺乏危重型COVID-19后期康复患者D-二聚体的动态演变，需大样本分析以判定D-二聚体与COVID-19患者严重程度的相关性，以利于提前干预纠正。
对VTE的风险评估和预防在COVID-19的综合救治过程中尤为重要。部分患者病情变化迅速，在治疗过程中VTE风险和出血风险存在动态改变，应动态评估，适时调整策略，减少VTE的发生，防止致死性PTE的发生。
三、危重型COVID-19患者的营养支持
危重型COVID-19患者的营养支持是基础治疗手段，是COVID-19患者综合治疗措施的核心内容之一[ 10]。目前大多指南推荐，入住ICU的患者早期评估营养风险，设定营养支持目标，如无禁忌证情况下，24~48 h内开始早期肠内营养支持[ 11]。常用营养风险评估工具有营养风险筛查（NRS 2002）、危重症患者营养风险评分（NUTRIC评分）等。高误吸风险，如气道保护能力丧失、年龄>70岁、意识水平下降、口腔护理较差、俯卧位、胃食管反流以及单次负荷量给予肠内营养等，可首选幽门后喂养[ 12]。
目标设定主要包括能量和蛋白质两方面。（1）能量供给：推荐根据疾病严重程度不同，按照20~30 kcal.kg-1.d-1供给，COVID-19患者应注意维持液体平衡，对大面积肺实变及老年患者，建议控制静脉输液量。但笔者认为刚入院的这类患者，因发病初期有高热、食欲下降等表现，往往存在摄入量不足，建议先恰当补液，再调整出入量平衡。（2）蛋白质供给：多数指南认为蛋白质需求量在1.2~2.0 g/kg范围内较为合适。重症患者由于蛋白质分解代谢增多导致肌肉萎缩，进而影响生存率及预后。有观察性研究结果表明，对重症患者补充蛋白质摄入可降低其病死率[ 13,14]，但确定患者蛋白质最佳需求仍有争议。Ferrie等[ 15]的研究（120例）中，通过肠外营养途径给予氨基酸1.2 g/kg与0.8 g/kg相比，患者病死率与ICU监护治疗时间并无差异，而TOP-UP研究（125例）以及EAT-ICU研究（203例）结果显示，蛋白质摄入量对病死率、住院时间、机械通气时间、院内感染率、器官衰竭情况等并无影响[ 16,17]。因此，营养支持过程中需注意个体差异，密切观察不良反应并评估治疗效果，动态调整治疗方案，保证能量供给的同时，减轻代谢性应激反应，改善预后。
四、COVID-19患者的恢复期血浆治疗问题
恢复期血浆治疗是指采集康复期患者富含抗体的血液后，经过特殊处理再输注给其他患者的一种被动免疫治疗方法。其中的核心物质即是"抗体（antibody）"，抗体是指机体由于抗原（如病毒）的刺激而产生的具有保护作用的蛋白质，在病毒被清除后，人体短期内仍具有较高水平的抗体，随着时间的推移而减少。有研究结果表明，恢复期严重急性呼吸综合征（SARS）患者产生的抗体在4个月达峰值，后迅速下降，11%的患者在随访2年后测不出抗体[ 18]。恢复期血浆已被用于一些感染性疾病的治疗中，但其疗效及安全性仍存在争议。
2006年一篇涉及1 703例患者的meta分析结果提示，在H5N1禽流感患者中，恢复期血浆治疗可能是一种有效、及时和广泛可用的治疗方法，应在临床试验中进行研究[ 19]。在重症甲型H1N1流感病毒性肺炎的治疗中，2011年一项研究结果表明，恢复期血浆治疗可降低患者呼吸道病毒载量、减少血清中细胞因子反应和病死率[ 20]。2015年一篇纳入32个有关恢复期血浆治疗SARS或流感的研究的meta分析结果同样提示恢复期血浆可能降低病死率并且是安全的[ 21]。
然而2016年新英格兰一项研究结果显示，500 ml恢复期血浆治疗并未改善埃博拉病毒感染患者的生存率，其效果可能受到血浆抗体滴度较低的影响，含有较高滴度抗体的血浆治疗是否有效仍有待研究[ 22]。2019年Lancet Respir Med发表的一项随机双盲3期临床研究结果显示，高滴度抗流感免疫血浆滴度（滴度≥1:80）相比非免疫血浆（滴度≤ 1:10）在治疗重症流感时无显著获益[ 23]。
依据已发表的针对其他病毒感染患者使用免疫血浆治疗的文献，恢复期血浆供者需满足的条件：（1）患者已经彻底康复，经分子生物学技术检测证明无病毒残留；（2）康复者身体条件符合采浆标准，经严格检测后证明体内乙肝表面抗原、丙肝抗体、艾滋病抗体、梅毒螺旋体抗体阴性；（3）康复供者需签署知情同意书并自愿捐献血浆；（4）供者体内应该有足够量的抗体滴度，有条件的机构可以进行采集血浆的抗体效价测量或富集以制备出更加有效的免疫血清制品。受者方面，虽然有研究结果表明早期接受免疫血清治疗的患者临床结局优于晚期接受免疫血清治疗的患者[ 24,25]，但是由于恢复期血浆制备过程复杂、标准化困难、血清中抗体存在时间较短且本次疫情需要的血浆数量较大，该治疗的适应证需更加严格要求。对于那些病情进展快或伴有基础疾病的重症患者可尝试使用。
目前世界卫生组织尚未针对2019新型冠状病毒出版关于恢复期全血或血浆治疗的相关指南，我们只能经验性在COVID-19患者应用恢复期血浆，输血前需明确患者是否有过输血史以及输血过敏史，在签署知情同意书后进行输血；成人每次输血总量为500 ml左右，分2次输入；每次输血持续20 min并根据患者自身条件进行调节，速度不宜过快；输血过程中严密监测患者生命体征，警惕过敏反应的发生，每次输血间隔15 min以上。输血后应根据患者的症状、体征、实验室检查以及影像学的表现评估治疗效果，并由医生决定是否再次输入恢复期血浆。但更贴合本次COVID-19的应用方案还需高质量、大样本的随机试验进行评估，同时应根据患者个人情况进行调整。
五、小结
本文为危重症COVID-19患者治疗思考的第二部分。COVID-19患者尚缺乏特效抗病毒药物[ 26]，危重型患者积极有效的呼吸[ 27]、循环、营养支持等综合治疗措施，才有助于缩短病程，降低患者病死率。
（参考文献略）
