类风湿药的不良反应，这个系列的文章我已经更到第4篇了，前3篇分别介绍了甲氨蝶呤、来氟米特和柳氮磺吡啶，今天的主角是羟氯喹！

看过羟氯喹说明书的朋友，估计会产生疑惑，这不是一个抗疟疾药嘛，怎么能用来治类风湿呢？还真能，毕竟已经有过“前车之鉴”，甲氨蝶呤这个治类风湿关节炎的“老大哥”，就有抗肿瘤和抗风湿的双重身份！

羟氯喹是治疗类风湿关节炎常用的抗风湿药

那么，羟氯喹能给类风湿病人带来哪些帮助，又要预防哪些副作用呢？马上揭晓。

（一）羟氯喹在类风湿治疗中的地位如何？

羟氯喹，是氯喹的羟基衍生物，二者的化学结构极其相似，区别在于氯喹中的一个乙基在羟氯喹中被一个羟乙基所代替，二者“亲如兄弟”。

羟氯喹和氯喹的化学结构

羟氯喹和它的“老哥”氯喹，最初用做抗疟疾药。它们的抗风湿作用，是在偶然中发现的。二战的时候为了预防疟疾危害士兵，美国研发了米帕林（甲氯苯氯喹），没想到一些患有风湿病的士兵使用后症状得到了缓解，由此拉来了羟氯喹/氯喹的抗风湿之旅。

和氯喹相比，羟氯喹的长期安全性更好，因此临床上更常使用羟氯喹。现在，羟氯喹已经广泛应用于风湿免疫病领域，是系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等风湿病的常用药。

羟氯喹治疗类风湿关节炎的作用机制 ，目前仍不完全清楚，可能的原因包括：

• 羟氯喹可以在体内累积并结合到双链DNA，通过改变体内PH以阻止TLR7和TLR9的活化，来抑制Toll样受体信号传导；还可以干扰环状cGAS与胞质DNA的结合来抑制活性，从而减少促炎细胞因子的产生。
• 在上述作用机制的基础上，羟氯喹可以在B细胞中抑制抗原活化过程向下一级T细胞的传递，防止T细胞活化，以及共刺激分子的分化和表达，从而减少B细胞和T细胞产生IL-1、IL-6和TNF等炎性细胞因子。

这个原理看起来很复杂，看不明白没关系，只需要记住一点：羟氯喹对类风湿关节炎有明确的治疗作用，是国内外指南共同认可的类风湿一线用药。

羟氯喹用来治疗类风湿时，既可以单药治疗，也可以联合用药治疗。

• 《2010年类风湿关节炎诊断及治疗指南》 ——单药治疗可用于病程较短、病情较轻的患者。对于重症或有预后不良因素者应与其他DMARDs合用。
• 《2018年类风湿关节炎诊断及治疗指南》 ——删除了羟氯喹单药治疗这一推荐，建议将羟氯喹与其他DMARDs联合使用。

在实际应用中，在我国羟氯喹的使用以联合用药为主（占95%），常见的搭配有：

• 二联用药 ——羟氯喹+甲氨蝶呤；羟氯喹+柳氮磺吡啶；
• 三联用药 ——羟氯喹+甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶；

这种二联或三联使用传统合成改变病情抗风湿药的策略，是单药治疗无效、病情较重或存在预后不良因素患者的另一种选择，兼具疗效与经济性，也更适合我国的类风湿患者。

总之，羟氯喹仍然是我国治疗类风湿关节炎的“主力阵容”。而且，羟氯喹还具有几个优点，在《2018年类风湿关节炎诊断及治疗指南》中也提及了：

• 对类风湿患者的代谢有益 ——有研究发现，类风湿患者服用羟氯喹后，糖尿病的发生风险降低了。
• 减少心血管事件的发生 ——2016年欧洲抗风湿病联盟发布的类风湿管理推荐指出，羟氯喹对糖和脂质的代谢具有积极的改善作用，还可降低类风湿患者的心血管风险。
• 妊娠期可以使用 ——羟氯喹对胎儿和新生儿比较安全，如无禁忌，妊娠期疾病活动的患者可以继续使用。

类风湿关节炎疾病诊治质控标准及用药规范

（二）羟氯喹有哪些副作用？

羟氯喹的作用和优点基本上就讲完了，接下来就要来看它的缺点，也就是有哪些副作用了。

01 / 最需要重视的——眼毒性

羟氯喹可能引起视网膜病变。其原因是其与黑色素有很高的亲和性，易于在富含黑色素的视网膜处沉积，进而造成视网膜损害。

与氯喹相比，羟氯喹导致视网膜病变的发生率相对较低，但还是要要重视。视网膜病变的风险高低，与药物剂量、持续使用时间等有关，其危险因素包括：

• 剂量 ——羟氯喹剂量越大，风险越大，尤其是超过5.0mg/kg/天的患者。
• 持续使用时间 ——羟氯喹使用时间越长，风险越大，推荐剂量下使用，5年内眼毒几率＜1%，10年内眼毒性几率＜2%，20年以上病程眼毒性＞20%。持续用药5年以上就要警惕！
• 合并肾功能损害 ——肾小球滤过率降低的患者，容易发生视网膜毒性。
• 药物相互作用 ——同时使用CYP450酶*制剂抑**、它莫西芬等药物，增加视网膜毒性。
• 视网膜或黄斑疾病史 ——已经存在眼部疾病，使用羟氯喹可能导致不可逆的眼毒性。

对于羟氯喹的眼毒性，小心一点是没有错的，但也不必过于担惊受怕。刚刚也讲了，规范剂量使用，它的5年眼毒性几率是小于1%，只要在服药期间不擅自加大剂量，定期做眼底的监测，一旦发现异常，及时调整用药，那么，不可逆的视网膜损害是可以避免的。

所以要着重强调，服用羟氯喹期间，一定要遵医嘱用药，并且定期进行眼科检查。

视网膜病变是羟氯喹最主要的不良反应

02 / 其他不良反应

羟氯喹的其他不良反应，主要包括 皮疹、脱发和白发、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、头痛、头晕、失眠、精神紧张及肌无力 等，停药后可恢复。

胃肠道反应是比较常见的，一般在治疗初始时发生，发生率随剂量增加而增加，但往往随着时间的推移而减少。可以采用与食物同服、分多次服药的方法减轻胃肠道反应。

在长期服用羟氯喹的患者中，相当一部人会出现 皮肤粘膜色素沉着 ，比如面部、远端肢体、口腔黏膜、指间或瘢痕内等部分，要有心理准备，通常在停药后可以改善。

此外，个别患者在使用羟氯喹后，可出现心律失常、粒细胞减少和再生障碍性贫血，凡 肝、肾、心脏功能不全或白细胞在4×10^9/L以下者慎用或禁用 。

避免羟氯喹不良反应，要遵医嘱用药和定期随访

（三）如何使用羟氯喹？

前面已经讲过了，羟氯喹的使用方式，目前更倾向于联合用药，如果类风湿患者单药治疗3个月仍然不达标，那么就要考虑联合使用传统合成抗风湿药，羟氯喹主要就在这个时候使用，根据具体的病情作为二联乃至三联用药的选择。

羟氯喹在人体内的代谢和排泄都非常缓慢，起效时间特别慢，一般要治疗3~6个月才显效，但一旦显效，效果持久，即使停药后关节症状也能缓解数月至数年，优缺点并存。但如果连用半年羟氯喹还是无效，那就不必继续使用了，要更换其他的抗风湿药物。

羟氯喹的常用剂量为0.2~0.4g，分2次服用，长期维持治疗，每天0.2g即可 。在使用羟氯喹前，建议患者做眼科检查，排除眼部禁忌。 在服药的3~6个月后，一定要做一次眼科检查 ，之后每年进行一次检查，一旦出现异常要立即停药，这一点我已经反复强调，患者朋友请务必重视！

服用羟氯喹3~6个月后，务必进行眼科检查