糖尿病患者的福音！北大团队合作取得重大临床突破
近日，在获得国家卫生健康委干细胞临床研究备案的基础上，北京大学干细胞中心与天津市第一中心医院通力合作， 成功完成国际首例1型糖尿病受试者化学重编程诱导多潜能干细胞（Chemically induced Pluripotent Stem Cell, CiPSC）分化的胰岛样细胞移植手术 。
“细胞移植”治疗糖尿病
CiPSC作为再生医学领域最为关键的“种子细胞”之一，在细胞治疗、药物筛选、疾病模型方面均具有巨大的应用潜力。尤其是CiPSC具有无限增殖、可高效分化为功能良好的胰岛细胞，表明CiPSC诱导的胰岛细胞移植有望成为彻底治愈1型糖尿病的理想方案，同时这项技术可以应用于伴有胰岛功能衰竭的2型糖尿病患者。 这意味着糖尿病的治疗已经进入“细胞移植时代”。
在前期的研究中， 北京大学邓宏魁研究组大幅改进了人CiPSC向胰岛细胞的分化方案，获得结构和功能与人原代胰岛相似的人CiPSC分化胰岛 。 在天津市第一中心医院细胞移植团队的合作支持下，邓宏魁研究组顺利完成临床前期灵长类动物试验，充分证实了此项技术的安全性和有效性，研究成果在 Nature Medicine 、 Nature Metabolism 等权威医学期刊发表。
基于上述大量前期工作基础，天津市第一中心医院沈中阳教授临床团队向国家卫健委申报干细胞临床研究备案（自体CiPSC来源的胰岛样细胞移植治疗1型糖尿病的探索性临床研究），并于2023年6月顺利获得国家干细胞临床研究正式备案。
本次接受了CiPSC诱导分化的胰岛样细胞移植术的首名受试者，是一位病史长达11年的1型糖尿病患者，在移植后当天患者即可恢复正常活动，并且胰岛细胞存活良好，空腹C肽由移植术前的<0.02ng/ml上升至术后0.31ng/ml，移植后第10天，患者血糖稳定，每日胰岛素需要量已经降低至移植前的一半。移植的胰岛细胞将在患者体内进一步得到功能成熟，治疗效果也将在移植后数月内逐渐达到稳定状态。
培育“种子细胞”
2013年，北京大学邓宏魁研究组首次报道了通过小分子组合诱导小鼠体细胞重编程为多潜能干细胞的方法，这种化学重编程的效率可达到0.2%。
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在我到北京大学建立自己的实验室后，我们团队开始探索如何培养人多潜能干细胞，我们是最早将人多潜能干细胞转化成胰腺和肝细胞谱系的团队之一，这些分化获得的细胞正在被应用于细胞治疗和大动物模型的测试中。另一方面，我们对发展新的重编程策略很感兴趣，我们也第一次证实了完全使用化学小分子就能将成熟体细胞重编程为多潜能干细胞。
当首次完全确认小鼠细胞重编程的结果时，邓宏魁研究组意识到这将是一个伟大的时刻，这将开启细胞重编程研究的新篇章。他们第一次可以在不使用卵母细胞和转录因子的情况下对细胞进行重编程，这为细胞重编程提供了全新的途径。
研究发现，将成熟体细胞简单地暴露于含有至少四种小分子的化学鸡尾酒中，就能使其转变成多潜能干细胞。 这说明利用化学重编程技术调控细胞命运进行基础研究和开发新的基于CiPSC来源功能细胞治疗疾病将发展到一个新的阶段。
邓宏魁研究组不仅建立了一种从人CiPSC高效分化产生 胰岛细胞 的方法，并且证明使用这些胰岛细胞能缓解非人灵长类动物的糖尿病症状。
与此同时，邓宏魁研究组在化学重编程诱导细胞命运转分化研究还取得需多令人瞩目的进展，包括：证明小分子可以将成年小鼠大脑中的星形胶质细胞重编程为 神经元 ，为开发神经元替代疗法提供了潜在的手段；通过将人多潜能干细胞定向分化为 肝细胞 ，构建了一种生物人工肝装置等。
CiPSC在细胞治疗、药物筛选、疾病模型方面具有巨大的应用潜力，同时也是再生医学领域最为关键的“种子细胞”。作为细胞命运的重要调节剂，天然产物小分子及其衍生物在邓宏魁的研究工作中发挥了重要作用。
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小分子有许多优点，它们不与基因组整合，可控性强，容易进行结构优化、可标准化且易得，所以通过小分子提供外部刺激的化学重编程是调控细胞命运的可行策略。与合成化合物相比，天然产物最重要的特性之一是经历了长期的进化和自然选择。这种独特性使天然产物有卓越的结构多样性，因此它们能覆盖比合成化合物更广的生物相关化学空间。此外，天然产物有更高的立体化学复杂性，这增强了其调节困难靶点的潜能。
今年3月，北京大学邓宏魁研究组在国际学术期刊 Cell Stem Cell 发表最新成果： 建立更加快速高效的人体细胞化学重编程体系 。 该研究建立了新的化学重编程体系，更加快速和高效地将人成体细胞诱导为多潜能干细胞。研究人员发现了新的化学小分子组合，大幅加快了重编程进程。与此同时，诱导效率大幅提升，最高可达31%。
新体系在不同遗传背景、不同年龄的17名个体来源的体细胞上进行了测试，均可实现高效诱导，加速了人CiPSC在细胞治疗、药物筛选和疾病模型等方面广泛应用的步伐。
来源：北京大学融媒体中心、北京大学科研部、天津市第一中心医院、《国家科学评论》、北京大学生命科学学院
图片：天津市第一中心医院、《国家科学评论》