本文作者： 叶诗韵

本文审校： 李帆

原文标题： 核药行业与癌症的诊断和治疗

引言

2023年1月底，世卫组织更新了应对核辐射及核紧急情况的药物清单，并指出许多国家缺乏应对核紧急情况的设施及人员配备。历史上发生的切尔诺贝利核事故及福岛核事故增加了公众对核的恐惧。公众对核的认知往往停留在核*器武**及核电站上，较少关注核同位素对医学的贡献。核药也被称为“放射*药性**物”，原理是利用核同位素进行医学诊断和治疗。核药被运用于癌症、心脑血管疾病和神经性疾病的诊断和治疗，使用较多、市场较广的是癌症领域。核药的应用标志着癌症的诊断和治疗进入精度更高的新时代。核药行业的发展给普通人提供及早发现癌症的机会，也给癌症患者带来新的希望。

本文将从传统癌症诊断和治疗方法的局限性出发，阐述用核药诊断和治疗癌症的优势，指出研发和推广抗癌型核药的必要性。文章的第二部分重点分析核药公司在抗癌型核药研发、生产与推广的作用，探讨发达国家与发展中国家核药公司所采取的不同模式。最后，本文从癌症诊断及治疗层面关注核药行业面临的痛点。

一、必要性：为何癌症诊断与治疗需要核药

近年来癌症患病人数增加，随着患者群体日渐扩大，传统诊断和治疗方法的局限性随之暴露。以美国为例，1999年美国报告了约130万新发癌症病例，2019年该数据达到了175万例，比20年前增加近35%。患病人数的增加意味着需要与癌症长期对抗的患者及家属群体变得日益庞大。2020年，全球共有超过1900万人确诊癌症，将近1000万人死于癌症（见图1）。其中，确诊人数和死亡人数最多的地区是亚洲，其次是欧洲。确诊人数前三的癌症是乳腺癌、肺癌和结直肠癌，死亡人数前三的癌症则是肺癌、结直肠癌和胃癌。及时发现和治疗癌症成为公共卫生领域的一大议题。然而，在核药市场化推广之前，癌症的传统诊断和治疗方法有诸多局限。

图1：2020年全球癌症新增确诊病例数及死亡病例数

来源：世界卫生组织国际癌症研究处

https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf

（一）传统癌症诊断和治疗方法的局限性

首先，癌症的早期确诊存在技术挑战。早期发现癌症可以在很大程度上提高生存率，但检测技术的局限会造成过度诊断和过度治疗。X光检查是最传统的乳腺癌检测手段。然而，在每十年接受一次X光检查的40或50岁以上女性中，假阳性结果的累计风险高达61%，检测误差导致7-9.8%的人经历了不必要的活检。与乳腺癌类似，在传统CT检测中，20%的肺癌筛查可能产生假阳性结果，带来不必要的医保开支。与假阳性相比，更为严重的是假阴性结果，即普通影像学手段无法检测体积小或位置深的恶性肿瘤。在每万次X光癌症筛查中，有6次检查结果是假阴性。总之，癌症检测误差会造成医疗支出增加、患者焦虑上升和无法及时发现早期癌症的不良后果。为此，需要从技术层面优化影像学检测手段。

其次，传统治疗方法效果有限，副作用大。手术是根除癌症最有效的方法，但并非所有患者都有手术机会，还面临着严重出血、器官损伤、术后感染、术后癌症复发和生活质量长期受影响的风险。因此，手术前往往需要其他疗法，为暂时没有手术条件的患者创造机会，或降低手术风险。除手术之外，化疗也有弊端。其一，无效治疗问题凸显。例如，在非小细胞肺癌患者中，第三轮化疗后肿瘤缩小的反应率为2%；在第四轮化疗中，无论肿瘤如何缩小，都无法延长患者的生命。其二，姑息性化疗不一定能改善癌症终末期患者的生活质量。JAMA Oncology杂志的一项研究表明，在接受姑息化疗前体能状态较好的患者中，与不进行化疗相比，化疗手段的使用与生活质量较差呈现出相关性。其三，化疗副作用大，在杀死癌细胞的同时造成人体损伤。常见副作用包括脱发、疼痛、呕吐、神经损伤等，某些副作用在化疗结束后6-12个月才会消失。

（二）诊断型核药及治疗型核药的优势

在传统手段面临精准检测和治疗癌症的盲区时，核药的开发和应用标志着癌症的诊断和治疗进入新时代。

第一，利用核药可以检测出不易发现的癌症病灶，并监测治疗进度。目前较流行的两种新检测手段是PET-CT和SPECT。PET-CT指结合了PET和CT优势的联合诊断技术。PET即正电子发射断层扫描，使用放射性示踪剂的放射性物质使代谢过程和生理活动可视化，以评估癌细胞的进展和严重程度。其中，放射性示踪剂是由核同位素制成的诊断型核药，一般每种核同位素对应检测一种或某几种癌症。核药被注射入人体内后，会被细胞中的葡萄糖转运蛋白分子吸收，繁殖迅速的癌细胞会吸收更多的核药，在影像中呈现出异常的颜色。目前，PET-CT可以检测包括脑癌、子宫颈癌、肺癌和结直肠癌在内的多种癌症，还可以处理CT检测中的疑难病例，给出更精确的诊断。此外，《核医学杂志》的一项研究显示，在癌症分期准确性上，PET-CT的准确率（84%）明显高于单独使用CT（63%）或PET（64%）。核药对癌症诊断的另一贡献是SPECT技术，即单光子发射计算机断层扫描。其原理与PET-CT相似，同样利用核药现实医学影像，可用于检测骨癌或监测癌症治疗进展。例如，通过使用含碘-123或碘-131的核药对甲状腺癌患者进行检测，可在治疗前期精确癌症分期，在治疗后识别新转移或治疗失败迹象，以及在治疗结束后的长期随访中评估转移风险。简言之，核药与PET-CT或SPECT技术联合，可以提高癌症诊断的精确度，在治疗前后监测治疗效果。

图2：CT与PET图像对比

来源：美国国立卫生研究院

https://www.nibib.nih.gov/science-education/science-topics/nuclear-medicine

第二，核药治疗更有针对性，在减少副作用的同时有助于提高患者生存率。在传统化疗中，每个细胞的药物吸收剂量相同。而在核药治疗中，放射性原子直接被递送到癌细胞的微环境中，辐射不会均匀传递，而是随着靶细胞数量的减少而增加杀死癌细胞的机率。因此，核药比放疗更精准，在临床实践中表现出更小的副作用。常用于制作治疗型核药的放射性核素有钐-153、镥-177、镭-223、钍-227等。2018年，美国药品管理局批准了含镥-177的核药用于治疗癌性神经内分泌肿瘤。该核药比以前测试的其他药物更能抑制肿瘤增长，标志着核药治疗领域向前迈出一大步。使用核药治疗还可以延长患者生存期。一项针对晚期前列腺癌患者的对照实验表明，采用核药治疗的患者总生存期为15.3个月，比接受普通治疗的患者长4个月。

二、从实验室到市场：核药行业在癌症诊断及治疗领域的贡献

虽然核药的出现对癌症治疗具有革新意义，但是在核药行业发展之前，核药仅在科研机构的指导下小规模应用于临床治疗，癌症患者的选择仍然十分有限。核药制造公司把最新研究成果从医学实验室推向市场，扮演了研发、生产和推广的角色，帮助核药实现了从实验室到市场的过渡，为癌症的诊断和治疗作出了重要贡献。

首先，部分核药公司开展核药创新性研究，填补了药品上市地区的用药空白，使癌症患者得到更好的诊断和治疗。在发达国家，核药公司的作用主要体现在前沿技术创新上。英国公司Theragnostics开发了名为THG-008的核药，该核药含氟-18，有助于脑癌和头颈癌成像。此外，另一款核药THG-009也在研发之中。在诊断型核药方面，美国公司Aktis Oncology正研发一种α粒子发射剂。核药能将α粒子直接输送到肿瘤并保持较长的停留时间，还能诱导双链DNA断裂，防止癌细胞获得耐药性（见图3）。这款药物在有效性和安全性上都处在核药研发的前沿。发展中国家的核药公司则承担着突破所在国用药局限的责任。中国智核生物公司研发的甲状腺癌治疗核药SNA001正进行临床实验。在此之前，中国大陆地区没有rhTSH药物上市，医生和患者均无药可用。SNA001极大减轻了部分不能耐受甲减患者的痛苦，为甲状腺癌患者带来新希望。

图3：α粒子发射剂的作用机制

来源：阿克提斯肿瘤学

https://www.aktisoncology.com/our-science/

其次，核药公司承担了向各医疗单位推广癌症诊断及治疗类核药的角色，使更精确的筛查技术和核医学治疗手段得到广泛普及。其中，用于癌症诊断的核药占大多数，少数为癌症治疗型核药。

欧美发达国家核药行业发展早，从原料、药品到辅助仪器的产业链完善，在癌症诊断型核药推广上已十分成熟。在国内市场推广方面，美国核药公司Cardinal在全美建立了100多家核药房，有专业的物流团队和药剂师，历经40多年形成了从生产基地到药房的成熟销售模式。Cardinal每年为全美提供超过10万剂诊断型核药，其中包括可用于检测癌症的含镓-68核药和含锝-99核药。此外，部分核药公司专注于药品和检测仪器的跨国推广。例如，美国公司Curium在北美、欧洲、澳洲、泰国及土耳其销售多种用于癌症诊断和治疗的核药。这些药物可用于定位原发性和转移性肿瘤，并帮助识别常规成像下不明显的肿瘤。德国Byer公司很早就关注癌症议题，在放射科产品上也有传统优势，早在1930年就研发出了第一款注射用肾造影剂。与以抗癌核药为主导的企业不同，Byer公司注重辅助仪器的生产，通过提高给药仪器的自动化和智能化程度，在使用核药筛查癌症时保障操作人员和患者的安全。一款氟-18给药器可实现对患者的个性化按需给药，与手动给药相比，操作者肢体辐射暴露率减少94%。这款仪器已在45个国家推广，在全球被使用次数超过600万次。

对于发展中国家而言，虽然癌症患者数量多，但抗癌类核药的生产还存在技术壁垒，有条件使用核药诊断和治疗癌症的医院较少，药品推广需采用与发达国家核药公司不同的模式。北京先通医药公司采取“先技术引进，再自主研发”的路线，与欧美核药公司合作，先争取让更多的产品在中国上市，再加强研发能力。目前，先通已取得美国国立卫生研究院（NIH）核素治疗前列腺癌的新药全球授权。但是，癌症诊断型核药的全面上市（如镓-68、碘-131、碘-123、锝-99等）还需要10年。

再者，一些公司以成熟的生产技术保障了抗癌核药原材料的稳定供给。例如，钼-99通过β衰变可形成锝-99，锝-99被广泛用于大脑、肝脏、甲状腺等多个器官的癌症诊断。但是，钼-99需要利用高浓缩铀生产，半衰期只有66小时，对储存条件、生产效率和物流速度要求严格。美国的高浓缩铀长期依赖进口，甚至出现过供应短缺、影响癌症患者治疗的情况。2009年后，部分公司改进了生产技术，生产钼-99不需要依赖高浓缩铀，通过扩大钼-99的国内供应保障了锝-99的供给。

市场推广的另一面是丰富的经济收益。虽然核药行业门槛高，开发和生产成本高，但是企业利润十分丰厚。例如，中国核药形成了中国同辐和东诚药业“双寡头”格局。中国同辐预计，2022年公司总收益为60.2亿元至62.7亿元。半途进军核药的东诚药业在2021年取得了39.12亿元的总营收，而2017年该数据还停留在15.96亿元。随着市场规模的扩大，核药公司的利润还在增长。据估计，全球核药市场将以10.4%的速度增长，到2029年市场规模可达116.9亿美元。

三、挑战：抗癌类核药在上市及推广环节的难点

时间和治疗花费对于癌症患者来说尤其关键。抗癌类核药晚一天上市，就可能多一个患者在等待中错过治疗机会。癌症治疗周期长，患者需支付检查费、手术费、药费、住院费等多项费用，核药的价格也成为了选择诊断和治疗方式的重要因素之一。当前抗癌类核药行业在药品上市时间和价格上仍有不足。

首先，在供给侧，抗癌类核药临床实验申请流程复杂，周期长，药品上市的时间成本高。一款新药品从研发到上市需经过所在国药品管理部门、原子能机构、海关部门等多个政府机构的审批许可，还需进行数年的临床实验。此外，各国针对抗癌类核药临床实验的监管细则不同，若想在多国上市，需要同时满足不同国家的临床实验要求。不过，临床实验复杂和上市难的问题正在好转。美国和欧盟起草了新的临床实验指南，简化了安全数据提交要求。欧盟不对核药的毒理性检测做要求，而美国则允许毒理性检测在其他实验室进行，以降低成本。面对药品跨国上市的难题，有学者建议统筹美国、加拿大和欧盟的临床实验审批手续，加速药品的跨国上市流程。随着核药生产逐渐成为一项全球倡议，各国政府正在推动临床实验的跨国承认。例如，美国批准了一种用于诊断罕见神经内分泌肿瘤的镓-68试剂，该试剂的临床实验数据来自多个国家和地区。这意味着临床实验数据的跨国承认取得新进展，有助于加速药品上市进程。值得注意的是，由于该药物属于罕见病药物，美国药监局采取了优先接受申请和优先审批的措施，并提供税收减免和患者费用减免等政策优惠。

图4：美国、加拿大和欧盟临床实验申请流程

来源：核医学杂志

https://jnm.snmjournals.org/content/60/2/158

其次，在需求侧，抗癌类核药普遍价格高，医保报销困难，既不利于癌症患者的药物选择，又不利于抗癌类核药行业的长远发展。以筛查癌症常见的PET-CT为例，在美国进行一次PET-CT检查的平均价格是5750美元。用于治疗神经内分泌肿瘤的核药Azedra一瓶的价格高达9252美元，不少治疗前列腺癌、肾上腺癌的核药价格动辄上千美元。然而，一些新上市的核药尚未纳入医保报销范围。高昂的药品费用和尚未成熟的医保系统让部分癌症患者不得不放弃使用核药治疗。在药品定价上，癌症患者、政府和核药公司三方面临着一场场艰难的博弈，核药与医保报销系统的对接之路漫长而曲折。2017年，我国将几款用于肿瘤检测的含锝-99核药纳入医保。《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》颁布并实施后，预计将有更多核药纳入医保，减轻癌症患者的经济负担。发达国家和地区在核药报销问题上走得更远。例如，欧盟正统筹各国的核药报销程序，并与核药公司和私人健康保险公司合作，监测核药的价格变化，定期审查付款率和付款程序。

四、结语

核药中核同位素的特殊性表明，核药能弥补传统癌症诊断准确度不够高、传统抗癌疗法效果有限和副作用大的缺陷。在癌症检测上，核药能发现早期性和隐蔽性恶性肿瘤，监测复发和转移迹象。在癌症治疗上，核药毒性小，能精准识别特定癌细胞，利于提高治愈率和降低复发率。核药公司推动了抗癌型核药的创新性研发、规模生产与推广，保证了抗癌类核药的供给，丰富了癌症患者的药物选择。然而，抗癌类核药行业的发展还面临着临床实验周期长、上市难和报销难的困境，需要简化抗癌类核药的审批和上市程序，完善药品报销制度。

编辑：尹炫

责编：云琪布日

本文选自《全球医疗健康动态汇编》第111期，转载请注明出处。

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