血脂异常尤其是高胆固醇血症是最为重要的心血管病危险因素之一。由于具有强效降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的作用，以及对心血管疾病一级和二级预防方面显著获益的大量循证医学证据，他汀类药物已经成为当前动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防治中的基础药物。然而，即使服用最大耐受剂量的他汀治疗，部分患者胆固醇水平依然不能达标；另有部分患者仍然残留着相当高的心血管疾病风险，尤其是血甘油三酯（TG）升高/高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平低下的人群。
近年来，一系列临床研究相继涌现，旨在探索在他汀治疗的基础上联合其它类型调脂药物，进一步降低血浆LDL-C或TG水平，或者升高血浆HDL-C水平，能否进一步减少心血管事件的风险。这些临床研究的开展不仅为血脂领域的实践提供了循证医学新证据，也对临床血脂的管理具有积极的启示作用。
HOPE-3研究为他汀用于ASCVD一级预防再添佐证
胆固醇治疗试验协作组开展的一项纳入14项他汀随机对照研究、90056例受试者的荟萃分析证实：LDL-C每降低1 mmol/L，心血管风险显著降低23％，LDL-C降低和冠心病风险降低成线性量化关系。胆固醇学说奠定了他汀类药物在ASCVD二级预防中的重要地位，但他汀能否用于中危人群（主要心血管事件年均发生率约1％）的心血管疾病一级预防始终存在争议。
2016年美国心脏病学院（ACC）年会公布的HOPE-3血脂分支研究纳入了21个国家的12705例患者，平均随访5.6年。结果显示，瑞舒伐他汀治疗组与安慰剂组相比，平均LDL-C水平下降了26.5％；主要复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死卒中）累积发生率下降了24％。亚组分析显示，他汀获益不受下列临床因素的影响：是否同时接受降压方案治疗、基线LDL-C水平、基线C反应蛋白水平、基线血压、年龄、性别、人种。该研究显示，在无心血管疾病的中危人群中应用瑞舒伐他汀治疗可以显著降低主要复合心血管终点事件发生率。该研究有力证实在无心血管病的中危人群中应用他汀降低胆固醇同样可以获益，为他汀一级预防ACSVD再添佐证。
中国择期PCI患者术前序贯他汀治疗未进一步获益
既往ARMYDA-ACS、ARMYDA-RECAPTURE等研究均显示，择期行经皮冠脉介入治疗（PCI）术前序贯他汀可以降低围手术期心肌损伤。我国进行的ISCAP研究却表明，择期行PCI的中国患者，与常规他汀治疗相比，序贯他汀治疗并未改善临床转归。该研究共纳入1202例稳定性心绞痛或非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）的择期PCI患者。序贯他汀治疗组，在PCI术前给予2天80 mg的阿托伐他汀，术后应用每天40 mg的阿托伐他汀。研究发现，序贯他汀治疗组与常规治疗组30天和随访6个月的主要不良心脏事件（心源性死亡、心肌梗死或未预期的靶血管血运重建）发生率均无显著差异。此前公布的ALP-ACS研究入组了中韩两国的NSTE-ACS患者，同样未发现序贯他汀治疗能改善PCI患者短期临床转归。因此，种族差异或是影响他汀疗效的一个潜在因素，目前的证据不支持常规给予亚裔人群择期PCI围术前序贯他汀治疗。
非他汀类降脂药物研究证据再次佐证胆固醇学说
研究证实，LDL-C降低和冠心病风险降低成线性量化关系。然而非他汀类降胆固醇药物能否减少心血管事件证据较少。IMPROVE-IT研究显示，在他汀的基础上联合使用非他汀类药物胆固醇吸收*制剂抑**依折麦布，和单用他汀对比，能够进一步降低LDL-C水平，显著减少主要终点事件，包括心血管死亡、主要冠脉事件或非致死性卒中。
2016年ACC年会公布的GAUSS-3 研究表明，对于因肌肉症状不能耐受他汀治疗的患者，应用非他汀类降脂药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK-9）*制剂抑** Evolocumab 治疗的降 LDL-C 作用显著优于依折麦布。2017年ACC年会公布的FOURIER研究结果显示，在中位数26个月间，在他汀或“他汀＋依折麦布”的基础上，Evolocumab可使LDL-C水平从中位数92 mg/dL进一步降至30 mg/dL，降幅达59％。在他汀治疗基础上，Evolocumab进一步降低15％的主要复合终点（心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建）事件，降低20％的关键二级终点事件（心血管死亡、心肌梗死和脑卒中）。此外，ODYSSEY Long-Term研究显示，已接受最大剂量他汀但LDL-C仍不达标的家族性高胆固醇血症患者或者心血管事件高危患者，使用Alirocumab每2周150mg皮下注射共78周，LDL-C降幅达52％。Post hoc 分析显示，Alirocumab组主要不良心血管事件（冠心病所致死亡，非致死性心肌梗死、致死或非致死性缺血性卒中，或需住院的不稳定型心绞痛）发生率显著低于安慰剂组。这些研究均提示，PCSK-9*制剂抑**降低LDL-C带来的获益与他汀一致，再次佐证了胆固醇学说。
FDA撤回贝特类、烟酸与他汀联合用药的审批
ACCORD血脂研究（ACCORD-LLA研究）是一项前瞻性、多中心、随机、安慰剂对照、2×2析因试验，纳入5518心血管高危的糖尿病患者，在辛伐他汀基础上联用非诺贝特或安慰剂，平均随访4.7年。主要终点为复合心血管事件（心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）。结果显示，对于血糖控制良好的高危2型糖尿病患者，非诺贝特与安慰剂相比能够显著升高HDL-C和降低TG，但两个治疗组的主要复合终点和二级终点均无显著差异。
2011年美国心脏学会（AHA）科学年会上公布的AIM-HIGH研究计划随访观察5年的研究因无效提前2年终止。该研究发现，接受烟酸治疗的患者中，HDL-C明显升高，甘油三酯水平和LDL-C下降，但主要复合终点（包含首次发生的冠心病死亡、非致死性心梗、缺血性卒中、ACS入院或症状驱动的冠状动脉或脑血管重建）与安慰剂组无明显差异。随后公布的HPS2-THRIVE研究是迄今规模最大（包括中国患者10932例）、评价烟酸对心血管高危人群疗效和安全性的研究同样未得到阳性结果，即在他汀基础上联合缓释烟酸/拉罗匹仑（Laropiprant）复方片未能进一步降低心血管终点事件发生率，反而显著增加某些不良事件。
从ACCORD-LLA，AIM-HIGH到HPS2-THRIVE研究，在他汀治疗严格控制LDL-C水平的基础上，联合贝特类或烟酸虽能显著提高HDL-C并降低TG却未显示出明确的心血管临床获益。有鉴于此，2016年4月，FDA撤回了此前非诺贝特酸缓释剂、缓释烟酸与他汀联合用药治疗高胆固醇血症的批准，涉及的药物包括：烟酸缓释剂（Niaspan）、非诺贝特酸缓释剂（Trilipix）、Advicor（缓释型烟酸/洛伐他汀）、Simcor（缓释型烟酸/辛伐他汀）。
胆固醇酯转运蛋白*制剂抑**再遇滑铁卢
Evacetrapib 是继 Torcetrapib 和 Dalcetrapib 之后又一种停止研发的胆固醇酯转运蛋白（CETP）*制剂抑**。在 2007 年 ACC 年会上公布了关于Torcetrapib 的 RADIANCE-Ⅰ、RADIANCE-Ⅱ以及 ILLUSTRATE 三项研究结果。这些研究表明，CETP *制剂抑** Torcetrapib 虽然能显著升高 HDL-C水平，但并未能给患者带来预期的获益。随后，人们把目光集中在研究更为深入的 CETP *制剂抑** Dalcetrapib 上。然而，DAL-OUTCOMES 研究再次表明，应用 Dalcetrapib 仅能升高 HDL-C 水平，却未能减少ACS患者不良终点事件（冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中、不稳定心绞痛或心跳骤停复苏的复合终点）的发生。
2016年ACC公布的ACCELERATE 研究再次显示：尽管Evacetrapib 可使 HDL-C 升高 130％，并使 LDL-C降低 37％，如此显著的血脂参数改变却未能带来主要心血管终点事件（心血管死亡、心梗、卒中、血运重建或不稳定心绞痛入院复合终点）的减少。ACCELERATE 研究得出阴性结论，所反映的不仅仅是 CETP *制剂抑**的失败，更提示我们需要对HDL-C进行更为深入的基础研究。
总结与展望
纵览近年血脂领域不断涌现的临床研究新证据，他汀一级预防ASCVD再添佐证；胆固醇学说不断夯实，LDL-C的降低才是减少心血管事件的“王道”，非他汀类降胆固醇药物依折麦布、PCSK9*制剂抑**同样可以带来心血管获益；CETP *制剂抑**、贝特类、烟酸类调脂药物系列研究的相继失败预示着针对TG和HDL-C的干预需要进一步的基础研究；择期PCI患者他汀序贯治疗疗效中外有别，不推荐在亚裔ACS患者中常规使用。相信随着研究的不断深入，将进一步完善血脂异常的临床管理策略，进而为ASCVD的防治起到积极促进作用。
（注：本文发表于《临床心血管病杂志》2016年第32卷第9期，略作修改）
作者：程翔 苏冠华