研究人员警告说，羟基氯喹（HCQ）和氯喹（CQ）这两种类似的药物，特朗普总统一再吹捧它们有望用于治疗COVID-19，如果与一种常见的糖尿病药物联合使用，可能会致命。
- 图注：一项在小鼠身上进行的新研究表明，羟基氯喹或氯喹，这两种治疗COVID-19的药物在与普通的糖尿病药物二甲双胍联合使用时可能具有极高的毒性。
这项新的研究昨天在科学预打印服务器BioRxiv上发表，结果显示，30-40%接受HCQ或CQ和糖尿病药物二甲双胍联合治疗的小鼠死亡。单用相同剂量的两种药物对小鼠的存活率均无影响。
HCQ和CQ通常用于治疗疟疾和自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和狼疮，但在治疗某些类型的癌症方面也显示出一些早期的希望，一些临床试验正在进行中。
“我们对这两种药物的结合产生了兴趣，因为这两种药物各自都被证明对胰腺癌有抗肿瘤作用，”这篇论文的两位作者之一，路德维希癌症研究所（Ludwig Institute for cancer Research）主任Chi Dang和MD安德森癌症中心胰腺癌研究中心科学主任Anirban Maitra的声明中写道，“令我们完全惊讶的是，当HCQ和CQ与二甲双胍联合使用时，30-40%的小鼠的死亡率令人吃惊。相比之下，单一治疗组没有死亡。”
最近发表的这项研究工作是在冠状病毒爆发之前完成的，研究人员测试了HCQ/CQ和二甲双胍治疗胰腺癌，并得出了这一可能是偶然的发现。因此，一些小鼠患有胰腺肿瘤，然而药物联合治疗对患胰腺癌和未患胰腺癌的小鼠的致死率相似。
作者说：“即使在没有任何肿瘤的老鼠身上，我们也发现了这种联合疗法的有害作用，强调它并不依赖于肿瘤的存在。”
尽管目前还没有人对这种相互作用进行评估，但这两种药物可能产生副作用的科学原因似乎合情合理。它们都会影响一种叫做自噬的过程，细胞在自噬过程中循环蛋白质，使它们能够制造更多的蛋白质。
细胞自噬过程
自噬字面意思是“自我吞噬”，是一种“品质控制”的形式，我们身体中的大多数细胞参与循环老化蛋白质，以合成新的蛋白质。HCQ和CQ都是抑制自噬的药物，事实上，这一特性对其在胰腺癌等肿瘤中的应用非常重要。
另一方面，二甲双胍实际上可以诱导自噬，因此两种药物同时干扰这种循环途径可能是有毒的。
研究人员观察了联合用药后死亡的小鼠的这一过程是否被破坏，并在小鼠的心脏、肝脏和肾脏中发现了越来越多的自噬体（含有需要重新利用的细胞蛋白）。他们还设计了两种药物的剂量，使他们给老鼠的剂量与人类通常接受的剂量成正比。
“在这项研究中，我们使用了一种称为‘类比法’的方法，该方法使用普通人和普通老鼠的表面积，并以此来确定可比剂量。重要的是，这并不取决于体重，体重会导致估计错误——大多数肿瘤治疗方法实际上是根据表面积计算的，”作者说。
那么，研究人员希望通过现在发表他们的研究成果来达到什么目的呢？
“我们宣传这项工作的目的不是为了恐吓。我们希望我们在老鼠身上观察到的*伤杀**力不会转化为人类，而是对HCQ/CQ和二甲双胍之间潜在的药物相互作用有更多的‘药物警戒’，”作者说。
HCQ和CQ被认为是COVID-19的一种可能的治疗方法，尽管很少甚至相互矛盾的证据表明它对COVID-19患者有效，一些试验显示该药物的一些有希望的效果，而另一些则没有实质性的益处。为了正确评估COVID-19中的HCQ/CQ，目前已经开始并正在进行其他数十项试验，但这些研究的结果还需要时间。尽管如此，特朗普总统在新闻发布会上仍然普遍积极地提到这一点，甚至建议人们服用这种药物。
“我们已经看到对COVID-19的HCQ的兴趣在不断增加，不仅用于治疗，而且现在越来越多地用于接触受感染家庭成员或患者后的预防。因为这种药物可能会被大量使用，无论是作为临床试验的一部分，还是我们称之为‘非标签’的药物，我们希望尽早获得这些信息，以便治疗COVID-19患者的医生至少意识到这种潜在的药物相互作用，”作者说。
在亚利桑那州的一名男子因食用含有CQ的鱼缸清洁剂而死亡后，滥用该药物已经导致至少一人死亡。在特朗普总统在一次简报中首次提到中毒的第二天，尼日利亚也有中毒的报道。
“这两种药物各自都有很好的安全性数据，同时也有联合应用于自身免疫性疾病如狼疮和类风湿关节炎患者的安全性数据。然而，COVID-19的患者是一个完全不同的游戏，而且通常比普通人群的病情严重得多。我们必须记住，COVID-19与心脏和血管的不良反应有关，除了这两种药物相互作用外，还需要研究它们是如何发挥作用的。
上周，疾控中心报告说，有潜在健康状况的人更容易患上严重的COVID-19。糖尿病患者被包括在他们最初的数据集中，他们似乎比没有潜在疾病的人更可能住院/需要去ICU，但由于数量如此之少，目前很难判断这到底是为什么。该报告也没有关于这些人中有多少人目前正在服用任何药物的信息，无论是二甲双胍还是HCQ/CQ，因此目前没有人类数据来支持在老鼠身上看到的相互作用。然而，这项新研究的作者强调，这项工作必须尽快完成。
“现在，这些药物的使用完全是拼凑的。我们需要一个关于每一个接受HCQ或CQ治疗的COVID-19患者的国家数据库——无论是作为临床试验的一部分药物还是其他药物。我们要求FDA或Flatiron等公司为COVID-19中的HCQ/CQ使用建立这样一个登记册，”作者说，强调数据库应记录患者经历的所有不良事件，包括患者自己报告的不良事件和患者正在服用的任何其他药物。他们补充说：“这将使我们能够筛选出二甲双胍等潜在的药物不良反应。”
在解释这项新研究时，还有两个要点需要考虑。首先，这项研究是在老鼠身上进行的，而不是在人类身上。在小鼠身上进行药物试验是批准所有新疗法进入人体临床试验的重要步骤，而且有希望的药物在小鼠身上造成严重的毒性，通常不会进入人体试验。然而，有些药物在小鼠和人身上的表现确实不同，因此尽管这一结果表明HCQ/CQ和二甲双胍在人身上结合时可能具有特别的毒性，但需要来自人类的证据才能得出明确的结论。
其次，这项研究还没有得到其他科学家的同行评议，以检查其可信度，并被接受在科学期刊上发表。在同行评议期间，大多数时候，其他科学家提出改进结果或方法的方法，以进一步支持研究的主张，有时他们对研究结论提出质疑，并要求作者对自己的主张更加保守。不太常见的是，他们发现了研究中的重大缺陷，这意味着他们认为研究需要彻底检查重复的部分，或者结论彻底改变。虽然在同行评议期间不可能知道这项研究会发生什么，但参与研究的科学家都非常有经验，他们之间有数千份公认的科学出版物，因此他们的工作本来就有缺陷，几乎没有任何价值，这是不太可能的。
澳大利亚国立大学的传染病专家加坦·伯吉欧（Gaetan Burgio）博士说：“研究结果很清楚，证明了这种药物组合的毒性。”伯吉欧没有参与印刷前的研究，他认为老鼠身上的结果很可能转化为人类。”二甲双胍是一种常见的抗糖尿病药物，数百万人正在服用。不管治疗组合如何，HCQ/CQ治疗可能导致更多的风险，而不是获益。我会敦促任何人在开始这种治疗前咨询医生。“
没有同行评议，或者这项工作是在老鼠身上完成的，都不一定会影响这项工作的含义，但它们确实意味着，在解释结果时需要小心谨慎，就像所有科学预印品和在没有相应人类研究的老鼠身上完成的工作一样。
考虑到目前COVID-19的巨大负担，许多人希望将HCQ/CQ视为一种神奇的药物，一种古老、安全、廉价的药物，能够迅速帮助COVID-19的重病患者，这是可以理解的。但是，归根结底，许多科学家和医生敦促人们谨慎对待HCQ/CQ有几个原因。这并不是因为他们认为这种药没用，而是因为还没有足够的证据表明它是有用的。
随着新的试验结果出来，这种情况可能在几周或几个月后发生变化。但是，如果在老鼠身上发现的HCQ/CQ与二甲双胍之间的关系在人类身上是相似的，则这可以说是一个告诫性的故事：即使在这些极端和不寻常的时期，也有必要退后一步，思考药物如何以不同的方式影响不同的人，以及什么可能帮助一个人，什么可能伤害另一个人。