编者按： 胃癌是全球第五大常见的恶性肿瘤，死亡率高居第四位[1]。中国是胃癌大国，统计数据显示中国胃癌的发病率和死亡率在恶性肿瘤中均位居第3位[2]，70%的胃癌患者确诊时为局部进展期或晚期胃癌，疾病负担沉重。HER2是胃癌的重要靶点之一，我国胃癌患者HER2阳性率为12～13%[3]。既往研究显示，HER2阳性胃癌患者肿瘤恶性程度高，且预后较差，接受标准化疗后疾病控制不超过半年，5年生存率仅为5%~20%，生存质量显著降低[4-5]。
2010年，ToGA研究[6]首次证明了曲妥珠单抗联合化疗可以显著延长HER2阳性转移性胃癌患者的生存期，开启了胃癌抗HER2靶向治疗时代。本文将回顾过去一年里HER2阳性胃癌治疗的新进展，以期探索未来前进方向。
HER2阳性晚期胃癌新突破
KEYNOTE-811研究公布PFS和OS数据
2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上KEYNOTE-811研究第三次中期分析结果重磅公布，研究旨在评估帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗治疗HER2阳性不可切除或转移性GC/GEJC的疗效和安全性[7]。中位随访38.5个月时，帕博利珠单抗组的中位PFS相比对照组显著延长，分别为10.0个月和8.1个月，降低了29%的疾病进展或死亡风险（HR=0.73,95%CI 0.61-0.87)（图1）。
图1. KEYNOTE-811研究的PFS结果
另一个主要研究终点OS在HER2阳性ITT人群（HR=0.84,95%CI 0.70-1.01）和PD-L1 CPS≥1(HR=0.81,95%CI 0.67-0.98)中均呈现出阳性趋势（图2）。在PD-L1 CPS≥1人群中，接受帕博利珠单抗方案治疗的中位OS为20.0个月，而对照组为15.7个月。研究结果表明，在一线曲妥珠单抗和化疗的基础上联合帕博利珠单抗，可显著改善PFS和ORR，特别是在HER2和PD-L1均为阳性的肿瘤中。KEYNOTE-811将按计划继续进行，根据研究方案对OS进行最终分析。
图2.总生存期
DG-02与真实世界数据比较，证实德曲妥珠单抗（T-DXd）二线治疗HER2阳性晚期胃癌标准地位
DESTINY-Gastric02[8]研究显示，T-DXd二线治疗HER2阳性晚期GC/GEJC的ORR为42%，中位OS、PFS和缓解持续时间（DOR）分别达到12.1个月、5.6个月和8.1个月。这一具有临床意义的结果支持T-DXd作为HER2阳性晚期GC/GEJC患者的二线治疗。ESMO大会公布的一项倾向性评分匹配比较研究[9]，对比了T-DXd、雷莫西尤单抗联合紫杉醇作为二线治疗HER2阳性GC/GEJC患者的疗效。结果显示，对比雷莫西尤单抗联合紫杉醇组，T-DXd组患者具有更好的总生存期（11.6个月 vs 6.2个月, HR=0.39,95%CI 0.26-0.59, P <0.0001，图3）。进一步稳固了T-DXd二线治疗HER2阳性晚期胃癌的标准地位。
图3.倾向性评分匹配后总生存率
DESTINY-Gastric06：中国HER2阳性晚期胃癌治疗的新选择
欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）大会上，DESTINY-Gastric06[10]首次公布了中国人群的阳性数据。这是一项在中国开展的T-DXd单药治疗既往接受过≥2线治疗的HER2阳性晚期GC/GEJA患者的单臂II期研究。结果显示，ICR评估的mPFS为5.7个月（图4），mOS为10.2个月（图5），DCR为79.4%，ORR为28.8%，mDOR为7.9个月。总体安全性可耐受，与药物相关的间质性肺病（ILD）/肺炎的发生率仅为3.2%（3例），其中2例为1级AE，1例为2级AE。初步分析表明，T-DXd在中国HER2阳性晚期GC/GEJA患者中表现出临床意义和持久的应答，具有可控的安全性，为这类患者提供了一种新的治疗选择，同时为T-DXd在胃癌领域的未来发展奠定了坚实基础。
图4.mPFS
图5.mOS
抗HER2治疗探索
EORTC 1203 INNOVATION：围术期化疗联合抗HER2治疗或许有效
随机、开放标签的Ⅱ期EORTC 1203 INNOVATION研究[11]评估了围手术期化疗（A组）、曲妥珠单抗+围手术期化疗（B组）以及曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+围手术期化疗（C组）在HER2阳性可切除胃癌的疗效和安全性。FLOT-4研究数据发表后，化疗方案由顺铂联合卡培他滨方案调整为4个周期的FLOT，如果FLOT不耐受患者则使用FLOFOX或者CAPOX方案作为替代。
结果显示，三个治疗组的主要病理学缓解（MPR）率分别为23.3％、37.0％、26.4％。C组的mpRR相比A组增加了3.1％；B组的mpRR与A组相比增加了13.7％。该研究并未达到预设疗效终点，但曲妥珠单抗+围手术期化疗获得不错的mpRR，尤其是修改化疗方案为FLOT时（mpRR较CT组提高20%），后续可随访更多数据以明确该方案在HER2阳性围术期患者治疗中的临床价值。
AIO INTEGA最终分析：HER2阳性晚期胃食管腺癌患者一线去化疗策略是否可行？
AIO INTEGA研究[12]评估了纳武利尤单抗+曲妥珠单抗+伊匹木单抗（伊匹木单抗组）与曲妥珠单抗+纳武利尤单抗+mFOLFOX6（FOLFOX组）在既往未经治疗的HER2阳性胃食管腺癌患者中的疗效和安全性。对82例可评估患者进行的事后生物标志物分析显示，与FOLFOX组相比，尽管伊匹木单抗组ORR、PFS和12个月OS率较低，反映伊匹木单抗短期有效性有限，但随着随访时间延长，伊匹木单抗组显示出更优的OS（23.2 vs. 21.8个月）；并且探索性分析显示，伊匹木单抗组 NLR比值≤5和HER2 3+患者的OS更高（NR vs. 23个月， P <0.0001），HER2 3+和NLR比值≤5是界定特别受益于双重检查点*制剂抑**治疗患者的重要标志。
HERIZON研究：HER2疫苗联合化疗
2023年ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布了HER-Vaxx（IMU-131）联合标准化疗治疗晚期或转移性HER2过表达胃癌/食管胃交界处癌的2期HERIZON研究的最终OS分析[13]。HER-Vaxx是一种B细胞免疫治疗，用于治疗HER2/neu受体过表达的肿瘤，包括胃癌。结果显示，与单独化疗相比，HER-Vaxx 联合化疗的中位OS显著更长（14.0 vs 8.3个月)，HER-Vaxx 联合化疗的中位缓解持续时间更长(30 vs 19周)，两组的安全性相似，HER-Vaxx联合化疗未见额外的毒性。目前正在单臂2期扩展研究中探索HER-Vaxx的剂量。
TACTIC-2：自体TAC01-HER2治疗复发或难治性实体瘤患者的安全性和有效性
TAC01-HER2是一种自体T细胞产品，由表达HER2 TAC的T细胞构成，可特异性识别HER2+细胞。TACTIC-2是一项I/II期多中心开放标签试验，旨在探索TAC01-HER2在HER2阳性转移、晚期、不可切除实体瘤患者中的安全性、耐受性和疗效[14]。剂量递增阶段一共纳入19例患者，DL 2-4治疗时，疾病控制率(DCR)为67%。II期患者纳入既往接受过≤ 4种治疗的HER2+患者。在既往接受过多线治疗的晚期胃/食道癌患者中（9例），接受DL 2-4治疗时，ORR为33%，DCR为83%。数据显示TAC01-HER2安全性可控，早期临床活性良好。
“免疫+靶向+化疗”组合拳
ZW25联合化疗一线治疗HER2阳性转移性胃腺癌患者
Zanidatamab（ZW25）是靶向HER2的ECD4和ECD2结构域的双特异性抗体。ASCO GI公布了一项Ⅱ期研究，探究ZW25联合化疗和替雷利珠单抗治疗晚期HER2阳性GC/GEJC患者的疗效和安全性[15]。大部分接受ZW25+化疗的患者靶病灶减小，且获得持久的客观缓解。ESMO年会上公布了更新数据，并首次报告了DoR[15]。总体ORR为75.8%（95%CI 57.7, 88.9）；中位PFS为16.7个月（95%CI 8.2，NE），中位DoR为22.8个月（95% CI 7.4，NE），共有1例达到完全缓解、24例达到部分缓解、8例病情稳定，DCR达100.0%（95% CI 89.4，100.0）。研究结果表明ZW25联合替雷利珠单抗和CAPOX作为GC/GEJC患者的一线治疗显示出前景良好的抗肿瘤活性，安全性与之前的研究结果一致。评估该方案的Ⅲ期HERIZON-GEA-01试验（NCT05152147）正在进行中。
小分子吡咯替尼联合卡瑞丽珠单抗+化疗的初步研究
一项剂量递增/扩展的Ⅰ期试验旨在评估卡瑞利珠单抗联合吡咯替尼和化疗治疗晚期HER2阳性GC/GEJC患者中的疗效及安全性[16]。该试验进行了剂量爬坡的探索。主要终点为ORR和安全性。在不考虑剂量的情况下，31例患者中有30例达到客观缓解，ORR为96.8%；其中吡咯替尼320mg剂量组的患者ORR为96.0%，DCR为100%。结果显示，卡瑞利珠单抗联合吡咯替尼和化疗在HER2阳性GC/GEJC一线治疗中显示出良好的疗效，且安全性可接受。
新型ADC治疗模式
SHR-A1811和DP303c是新型抗HER2 ADC类药物。SHR-A1811由抗HER2抗体曲妥珠单抗、可切割连接子和拓扑异构酶I*制剂抑**有效载荷SHR169265，抗体比率（DAR）为6，具有旁观者*伤杀**效应。ESMO年会详细公布了除乳腺癌之外其他晚期实体瘤使用SHR-A1811的结果[17]。入组98人，其中85例患者可评估，ORR为45.9%（39/85；95%CI 35.0-57.0）；DCR为88.2%（75/85；95%CI 79.4-94.2）。其中入组13例GC/GEJ，ORR为50.0%（6/12） 。该研究表明SHR-A1811在接受多线治疗后的HER2表达/突变的晚期非乳腺癌的实体瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性以及可接受的安全性。
DP303c是一种靶向HER2的ADC，具有可裂解连接子MMAE有效载荷（DAR=2）。在临床前研究中，DP303c已经展现出高效的抗肿瘤活性。ESMO报道了DP303c在首次人体I期临床研究中的安全性数据和初步疗效数据[18]。安全性方面，剂量达到4 mg/kg时，仅观察到1例3级眼痛。疗效方面，在可评估患者中，所有患者ORR为42.9%（95%CI 32.5～53.7），DCR为68.1%（95%CI 57.5～77.5），DoR为10.97个月。DP303c在晚期实体瘤中具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。目前有关DP303c的关键Ⅱ～Ⅲ期研究正在进行中。
小结
在HER2阳性晚期胃癌领域，曲妥珠单抗联合化疗已成为标准一线治疗方案。ADC药物T-Dxd在HER2阳性晚期胃癌的后线治疗中也表现出显著的生存获益，胃癌治疗已经迈入ADC时代。随着更多新药的开发和研究结果的公布，必将为HER2阳性胃癌患者提供更丰富、个体化的选择。
参考文献
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