撰文 | 十一月
抗PD-1/PD-L1抗体化疗已成为 转移性非小细胞肺癌 (metastatic non-small cell lung cancer， mNSCLC ) 患者的标准治疗方法 【1】 。在肺癌模型中， 培美曲塞 （Pemetrexed， PEM ） 和 铂类 （ PEM/CDDP ） 仍然不能与免疫检查点*制剂抑** （Immune checkpoint inhibitors） 协同作用，该治疗方法的失败可能与无法诱导CXCL10表达和CD8+ T细胞招募有关 【2】 。
近日，法国勃艮第-弗朗什孔泰大学 François Ghiringhelli 研究者以及 Emeric Limagne （第一作者） 合作在 Cancer Cell 上发表了文章 MEK inhibition overcomes chemoimmunotherapy resistance by inducing CXCL10 in cancer cells ， 通过系统性筛选找到可以促进PEM/CDDP与免疫检查点*制剂抑**协同的药物，帮助实现更好的临床治疗效果。
治疗mNSCLC的标准化疗双重方案包括PEM、吉西他滨GEM或多西他赛DOC与铂类药物联合使用。作者们使用LLC1细胞系检测这些化学药物疗法双重方案的免疫原性。LLC1肿瘤免疫细胞浸润较差，尤其是CD8+ T细胞浸润较差。随后作者们进行了一项体外实验，在该实验中以双重方案在48小时后诱导50%的细胞死亡进行标准化。在前面提到的3种细胞毒剂中，PEM是较好的免疫诱导剂。
随后，作者们在皮下或者静脉将LLC1细胞进行体内注射测试了PEM/CDDP与抗PD-L1在肿瘤生长中的相关性。在两种的不同模型中，作者们发现化学免疫治疗的效果并不会优于单独化疗的效果。同样，PEM/CDDP方案也没有提高PD-L1阻断的治疗效果。PEM/CDDP不能显著增强 Cxcl9 和 Cxcl10 趋化因子的表达，也不能诱导肿瘤中CD8+ T细胞的招募。
为了找到是否有其他的治疗方式可以在PEM/CDDP双重方案施用的时候促进CXCL10在肿瘤细胞中的产生，作者们进行了药物筛选，对29种不同的激酶*制剂抑**进行了检测。作者们发现在体内，MEK*制剂抑**MEKi或PEM/CDDP与MEKi给药是安全的，且不影响小鼠的体重。PEM/CDDP与MEKi显著延缓肿瘤生长，显著提高小鼠生存，并且会促进肿瘤组织中CD4+、CD8+和NK淋巴细胞的积累。另外作者们发现CXCL10是CDDP/PEM和MEKi治疗过程中必不可少的趋化因子。这些数据表明，MEKi增强了PEM/CDDP处理后癌细胞中CXCL10的表达，从而以CXCL10依赖的方式增加了CD8+ T细胞的招募和PEM/CDDP的抗肿瘤作用。
随后，作者们又发现MEKi的联合施用会逆转不同类型癌症比如肺癌、结肠癌和乳腺癌等对化学免疫疗法的耐药性。通过使用流式细胞分选，作者们对肿瘤细胞进行分离并对其中不同的细胞类型中 Cxcl10 的表达进行分析。进一步地，作者们对在体外用PEM/CDDP与MEKi共同或者不进行MEKi处理LLC1细胞，并进行mRNA测序。GO分析发现与仅用PEM/CDDP进行处理的组别相比，联用MEKi会促进与自噬相关基因的表达。通过建立自噬关键因子敲除的LLC1细胞系，作者们确认早期自噬参与CXCL10的产生，并且是提高PEM/CDDP/MEKi和抗PD-L1单抗治疗的治疗效果所必需的。另外，作者们发现化疗也会引起线粒体的破坏，化疗加上MEKi会促进线粒体自噬相关基因表达的升高。而在线粒体自噬过程中线粒体DNA会促进 CXCL10的产生。
图1工作模型
总的来说，该工作通过系统*药性**物筛选发现MEK*制剂抑**MEKi与PEM/CDDP结合可触发肿瘤细胞CXCL10分泌和CD8+ T细胞招募，并且该过程促进早期自噬以及线粒体自噬过程 （图1） ，提出了增强化学药物进行免疫治疗的新方案。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.12.009
制版人：十一
参考文献
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2. Frederickson, A.M., Arndorfer, S., Zhang, I., Lorenzi, M., Insinga, R., Arunachalam, A., Burke, T.A., and Simon, G.R. (2019). Pembrolizumab plus chemotherapy for first-line treatment of metastatic nonsquamous non-small-cell lung cancer: a network meta-analysis. Immunotherapy 11, 407–428.
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