编者按： 肾癌的治疗方法包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等；随着治疗技术的发展，结合最新方案对肾癌患者进行综合治疗，对于提高预后具有重要意义。2024年第39届欧洲泌尿外科协会年会（EAU24）于2024年4月5日~8日在法国巴黎举行，聚焦了全球泌尿肿瘤学术热点及中国泌尿学者的前沿进展。《肿瘤瞭望》现场邀请到 四川大学华西医院魏强教授 分享肾癌辅助免疫治疗、肾癌减瘤术研究以及机器人辅助肾癌根治术等领域的进展和经验。
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《肿瘤瞭望》：基于KEYNOTE-564研究，肾癌开启了早期辅助免疫治疗的时代。能否结合新近研究和本次EAU大会的进展，谈谈您对肾癌辅助免疫治疗的看法？
魏强教授： 肾癌辅助治疗领域最近取得了显著进展。其中KEYNOTE-564是首个取得阳性结果的肾癌辅助免疫治疗3期研究，2021年ASCO报道随访24个月的数据[1]，帕博利珠单抗组疾病进展风险降低32%（HR 0.68， P =0.001）；2024年ASCO-GU大会报道随访57个月的数据[2]，达到了关键次要终点，即OS有显著改善（HR 0.62， P =0.0024），DFS获益与此前一致（HR=0.72）。我们知道，KEYNOTE-564入组患者包括M0和M1且无疾病证据（NED）的患者，其中80%的患者为M0期中高危患者（任何核级，pT3N0M0），但目前尚不清楚哪些M0中高危患者可能是帕博单抗辅助治疗的优势获益人群，从而能够最大限度降低复发风险。本次EAU大会报道的一项研究（摘要号：P143）[3]，分析了KEYNOTE-564研究中M0中高危患者的复发风险因素。多变量分析显示，年龄≥68岁（HR 2.87； P ＜0.026）和坏死（HR 3.28； P ＜0.038）是复发风险的独立预测因子。并且，年龄≥68岁（24.46个月 vs. 97.54个月， P =0.017）、坏死（24.43个月 vs. 317.5个月， P =0.023）与较短的DFS相关。
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《肿瘤瞭望》：肾癌减瘤术是转移性肾细胞癌领域较为热议的话题之一，尤其是手术的时机、方案等尚无标准。能否结合新近研究和本次EAU大会的进展，谈谈您对肾癌减瘤术的看法？
魏强教授： 目前减瘤性肾切除术（Cytoreductive nephrectomy，CN）仍存在较多争议。最大的争议来自于3期非劣效性CARMENA研究[4]，结果表明单独舒尼替尼治疗组与舒尼替尼联合CN治疗组的OS没有显著差异（HR 0.97），且在MSKCC中高危或IMDC中高危患者中间，单独舒尼替尼也同样不劣于联合CN。另一项3期SURTIME研究则进一步讨论了CN手术时机的问题[5]。结果显示，即刻CN组（先CN后靶向）和延迟CN组（先靶向后CN）的28周无进展生存率分别为42%和42.9%。基于此，EAU指南对于MSKCC高危患者，不再推荐进行CN；对于无症状MSKCC中危的需要血管内皮生长因子受体*制剂抑**系统治疗的肾癌患者，不推荐立即进行CN。
然而，需要注意的是，CARMENA和SURTIME研究都是在靶向治疗时代进行CN探索，随着靶免治疗时代的到来，CN是否有所变化？本次EAU大会报道了一项来自意大利和美国的研究[6]，纳入了3138例接受免疫治疗的转移性肾细胞癌患者，其中1597例（51%）接受了减瘤术，通过与匹配队列的对比发现，CN组患者的3年癌症特异性死亡率（CSM）仅为54.1%，而非手术组达80.3%（ P ＜0.001），二者差异显著。并且分层分析显示，1个转移部位（84.5% vs. 70.0%）、2个转移部位（87.8% vs. 73.4%）的患者不接受减瘤术的话，CSM较高（ P 均＜0.001）；而≥3个转移部位的患者，减瘤术与非减瘤术的CSM没有显著差异（89.1% vs. 86.8%）。
另一项来自法国的多中心研究（摘要号：A0841）[7]，纳入102例延迟CN转移性肾细胞癌患者，大多数（84.3%）患者接受一线免疫治疗（其中25.5%联合TKI）。尽管这些延迟CN的患者，报告了手术困难的比例高达65.7%，尤其是肾部分切除的困难比例高达85%，但并没有增加并发症发生率（术后30天并发症发生率22.5%），且总体人群的根治性手术转化率达到了15%，而且有将近一半（48%）的患者2年后停止全身治疗，2年PFS率和OS率分别达63%和85.9%。
从EAU这两项研究来看，在免疫治疗时代，减瘤术仍有较大价值，尤其是寡转移（1-2个）的患者；而对于广泛转移（≥3个），减瘤术并不能增加获益。在手术时机方面，延迟CN依然是可行的，接受全身治疗后的患者有相当部分可取得R0切除转化。
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《肿瘤瞭望》：对于转移性肾细胞癌患者，在接受免疫或靶向等全身治疗后，大多采用根治性肾切除的减瘤术策略。对于可部分切除的患者，是否可以行肾单位切除术（肾部分切除术）？
魏强教授： 在靶免治疗时代，免疫、靶向等全身治疗后进行肾切除减瘤术，EAU的几项研究也提示可为患者带来一定获益，包括有效延长晚期患者的生存期，提高肿瘤缓解率等。部分患者可以通过减瘤手术实现根治性手术的目的。但是患者具体需要选择根治性肾切除还是肾部分切除，还存在一定争议。对于部分实现缩瘤、降期的患者，理论上是可以进行肾部分切除，尤其对于孤立肾等肾功能储备不足的患者，保留肾单位切除术的价值很大，但是手术难度和风险需要进一步探讨。因此，有必要进行进一步的前瞻研究探讨全身治疗后的延迟CN术式。
本次EAU大会报道了一项来自法国的UroCCR n 157研究（摘要号：A0832）[8]，回顾性分析了2019年1月至2023年9月期间13例在免疫治疗后接受肾部分切除的患者，术后有10例（77%）患者实现免疫治疗停药，中位随访8.4个月的OS率达90%，中位无治疗生存期则达到了12.9个月，12个月的无复发生存率为84.6%。这项小样本的研究结果表明，对于免疫治疗实现降期的患者，延迟CN采取肾部分切除术是可行，功能和肿瘤学结局仍需要进行长期的随机对照研究进一步证实。
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《肿瘤瞭望》：最后能否分享一下贵中心在机器人辅助肾癌根治术方面的经验，比如特殊部位、复杂性肾部分切除，以及合并静脉癌栓的根治性切除等？
魏强教授： 机器人辅助手术在泌尿肿瘤领域得到了广泛应用，肾癌也是其重要适应症之一，包括特殊部位、靠近肾门区域等具有一定难度的肾部分切除或根治性切除、多个肿瘤的肾部分切除以及合并静脉癌栓的根治性切除等。华西医院在2015年引入达芬奇手术机器人辅助手术系统，目前已完成超过七千台手术，其中肾癌手术约占三分之一，为这部分患者带来了诸多获益。
参考文献
1. Choueiri T K, Tomczak P, Park S H, et al. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for patients with renal cell carcinoma: Randomized, double-blind, phase III KEYNOTE-564 study[J]. 2021. Abstract LBA 5.
2. Toni K. Choueiri , et al. Overall survival results from the phase 3 KEYNOTE-564 study of adjuvant pembrolizumab versus placebo for the treatment of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC).2024 ASCO GU. LBA 359.
3. Naito H., Homare O., Ryou I., Tomoko H et al. Postoperative recurrence factors in patients with pT3N0M0 clear cell renal cell carcinoma, called the M0 intermediate-high-risk group of the KEYNOTE 564 trial. 2024 EAU. P143.
4. Mejean A, Ravaud A, Thezenas S, et al. Sunitinib Alone or After Nephrectomy for Patients with Metastatic Renal CellCarcinoma: Is There Still a Role for Cytoreductive Nephrectomy? Eur Urol 2021.
5. Bex, A.; Mulders, P.; Jewett, M.; Wagstaff, J.; et al. Comparison of immediate vs. deferred cytoreductive nephrectomy in patients with synchronous metastatic renal cell carcinoma receiving sunitinib: The SURTIME randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2019, 5, 164–170.
6. Finati M., Cirulli G.O., Chiarelli G. et al. The role of cytoreductive nephrectomy in metastatic clear cell carcinoma: Analisys of an other-cause mortality matched population from the contemporary immunotherapy era 2024 EAU. A0842
7. Pignot G., Margue G., Bigot P., et al. Delayed nephrectomy after immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma: Oncological outcomes and predictive factors of surgical difficulties. 2024 EAU. A0841
8. Margue G., Parier B., Albiges L., Klein C. et al. Delayed partial nephrectomy following complete response to immunotherapy: Feasibility and results (UroCCR n°157) 2024 EAU. A0832
魏强 教授
四川大学华西泌尿系统疾病中心主任、泌尿外科学科主任、教授、博导
中华医学会泌尿外科学分会副主任委员、中国医师协会泌尿外科医师分会副会长、中国抗癌协会男生殖肿瘤专委会副主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌、肾癌专委会副主任委员；
四川省肾病与泌尿系统疾病临床研究中心主任、四川省医师协会外科机器人医师分会会长、四川省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专委会主任委员、成都市医学会泌尿外科分会主任委员等。