编者按： 在2021年5月15～16日召开的北大糖尿病论坛上， 1型糖尿病的治疗进展是重要讨论专题之一，本次大会主席之一、来自北京大学第三医院内分泌科的洪天配教授在这个环节介绍了“胰高糖素受体阻滞剂治疗糖尿病的研究进展”。
胰高糖素主要是由胰岛α细胞分泌。胰岛α细胞和β细胞是胰岛的两种主要细胞类型，二者在糖尿病发生发展中均发挥重要作用。通过胰岛β细胞再生来改善糖尿病控制水平一直是关注的热点。胰岛α细胞被认为是β细胞功能重建的理想细胞来源。近年来，随着针对胰高糖素受体(GCGR)的特异*药性**物的临床开发，及以胰高糖素样肽-1（GLP-1）为基础的药物在临床被广泛应用，α细胞更多地走进了人们的视野。
胰高糖素通过与肝脏、胰腺等组织中的GCGR结合，调节糖脂代谢、体重等。在糖尿病状态下，胰高糖素分泌不适当增高，导致肝糖输出增加，而阻断GCGR可恢复血糖的稳态。阻断GCGR的方法包括GCGR单克隆抗体(单抗)、小分子拮抗剂、反义寡核苷酸等。GCGR单抗可特异性阻断胰高糖素的作用，其在动物实验和临床研究中均被证实能够有效控制血糖，且不良反应较轻微。
GCGR单抗在1型和2型糖尿病的研究中均看到阻断胰高糖素信号通路后，β细胞数量显著增加。在1期和2期的研究中GCGR单抗表现出较强的降糖疗效，并且低血糖风险小。因此，GCGR单抗为糖尿病治疗学提供了新的方向。
值此大会期间，本刊也对洪天配教授就相关问题进行了专访。
1型糖尿病的诊断、LADA机制及治疗进展
《国际糖尿病》： 在胰岛素自身抗体结果不明确的情况下，如何基于临床特点和胰岛功能初步判断患者是否为1型糖尿病呢？
洪天配教授： 对于目前糖尿病的分型体系中，最重要的是区分患者是1型或2型糖尿病。理想的区分方法主要是基于发病机制。1型糖尿病主要是自身免疫介导性，另外一部分是非自身免疫机制引起的。目前1型糖尿病包括1A和1B两种，1A是经典的免疫介导，基于胰岛的免疫学指标来诊断。但是由于目前胰岛自身抗体的检测还存在一定的局限性，比如临床检测方法缺少标准化、检测容易受患者病程及患者自身特点的影响，所以对1型糖尿病患者的检出率有限。比如临床比较常用免疫学指标谷氨酸脱羧酶抗体（GADA），有些病程长的1型糖尿病患者可能会出现GADA抗体阴性。所以临床上诊断1型糖尿病不会完全依据胰岛的自身抗体指标，比如：GADA、胰岛素自身抗体（IAA）、胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛细胞抗原2 抗体（IA-2A）、锌转运体8抗体（ZnT8A）等。
除了胰岛的免疫学指标，临床还会结合患者的其他指标作为分型的诊断依据。1型糖尿病一般具有以下特点：年龄通常小于30岁，起病比较急，“三多一少”症状明显，酮症或酮症酸中毒发展快，特别是没有诱因的酮症酸中毒，空腹或餐后的血清 C 肽浓度明显降低。另外是否需要依赖胰岛素治疗也可以作为一个诊断的指标，因为绝大多数1型糖尿病患者需要胰岛素治疗，但是是否需要依赖胰岛素治疗，临床上往往比较难以判断，因为有些1型糖尿病早期可能由于“蜜月期”并不需要使用胰岛素，还有LADA早期也并不需要胰岛素治疗。所以临床上需要根据患者的个体特征、临床表现及实验室的检查结果综合来诊断1型糖尿病。
《国际糖尿病》： 请您谈谈成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）发病机制？
洪天配教授： LADA属于1型糖尿病的亚型，即自身免疫性缓慢起病型，其发病机制与1型糖尿病相似，亦为自身免疫性疾病。由于LADA的起病隐匿，所以早期诊断识别非常重要。LADA是自身免疫性糖尿病，LADA患者体内存在有自身免疫破坏所致的胰岛炎，胰岛炎是LADA最重要的病理生理环节，最终导致胰岛β细胞的破坏，引起胰岛素分泌的减少和缺乏。由于自身免疫性疾病的机理比较复杂，目前已知的是遗传因素对LADA起着十分重要的作用，环境的影响也可能是其中的原因之一。由于LADA的病程进展比1型糖尿病缓慢，所以LADA与经典1型糖尿病之间的发病机制可能有所差异。LADA是一种临床特征介于1型糖尿病和2型糖尿病之间的状态，具体的机制除了之前提到的遗传因素和环境因素，可能还和其他的未知因素相关，后续这方面还需要更多的探索。
《国际糖尿病》： 对于成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA），临床上采取什么样的治疗措施？
洪天配教授： LADA的治疗应该着重于保护β细胞的功能、促进β细胞的再生及缓解胰岛炎症。治疗应尽早开始，以延缓β细胞功能的衰退。血糖管理仍然是LADA的一个非常重要的部分，小剂量的胰岛素是LADA治疗策略之一，但在LADA患者未进入完全需要胰岛素治疗的这段时间，也可以使用非胰岛素降糖药物来治疗，这段时间的管理非常重要。
LADA的非胰岛素治疗需要尽量避免使用胰岛素促泌剂，包括磺脲类和格列奈类。因为基础研究证实，促泌剂特别是磺脲类药物能够加速LADA患者的胰岛β细胞的自身免疫损伤和破坏。目前尚没有证据支持其他降糖药物比如二甲双胍、阿卡波糖、TZD、DPP-4i、GLP-1RA、SGLT2i在治疗LADA的疗效方面是否存在差异。一些研究发现TZD类药物和DPP-4i类药物能够改善胰岛炎症和β细胞功能，这可能对LADA的治疗有帮助。一些基础研究显示新型降糖药物GLP-1RA和SGLT2i能够促进胰岛β细胞再生、保护胰岛β细胞功能，但是这些研究结果是否能够转化至临床用于LADA的治疗，还需要有相应的研究证据加以支持。
由于LADA是一种自身免疫性疾病，联合阻断自身免疫损伤的免疫调节药物治疗可能会是LADA治疗的未来发展方向。目前尚缺乏免疫调节药物在LADA方面的研究，但目前免疫调节药物在新诊断1型糖尿病患者中的应用已经有一些证据支持，比如阻断T细胞活化的免疫调节药物联合GLP-1RA能够预防1型糖尿病患者胰岛β细胞功能的衰退和病情的进一步进展。期待未来免疫调节药物能够在LADA方面有进一步的证据支持。