热疗（Hyperthermia）一词源于希腊语，原意是指“高热”或“过热”， 是中医外治疗法的分支。是指应用不同的致热源（射频、微波、超声、激光等）使人体全身或局部加热，由于正常组织和肿瘤组织温度耐受力不同，利用热*伤杀**及其继发效应而达到既能杀灭肿瘤组织，又不损伤正常组织的一种治疗方法。
人类很早以前就认识到热疗对疾病的治疗作用。最早可追溯到公元前5000年。古埃及的文稿案卷中就有记载用加温治疗乳腺肿瘤。中国数千年前就已经用药浴、热水浴、艾灸、沙浴、火罐等方法治疗疾病。1866年德国医生Busch首先报告1例经病理证实的面部肉瘤，因两次感染丹毒，高烧后肿瘤消失，患者存活。1893年Coley采用注射化脓性链球菌和绿脓杆菌混合提取物( 称Coley 毒素) 使患者发热至38. 0 ～40. 2℃，38 例晚期恶性肿瘤患者，其中12 例肿瘤完全消退，19 例获好转。1918年Robdendury 报告166例未经任何治疗自行消退的恶性肿瘤,有72 例伴有严重感染并发高热的病史。1918年，宫颈癌病人，局部加热45度，存活7年。1957 年Selawry 综合各家文献经病理证实的450 例自行消退的恶性肿瘤, 发现其中至少有150 例患有疟疾、伤寒而诱发高热的病史。近30年来，随着科学技术的进步，推动了高温设备的不断更新换代，热疗技术也更为广泛地用于临床。1975年第1次国际加温治疗癌症会议在日内瓦召开。1985年FDA认证，热疗为是继手术、放疗、化疗、生物治疗后的第五大肿瘤治疗手段。并且指出，热疗是一种绿色疗法！2009年我国卫生部发布《肿瘤局部热疗和全身热疗技术管理规范》2012年9月，卫生部把体腔热灌注化疗列入胃癌根治术的临床路径。
热疗的生物学机制可以从以下3个方面来阐述：
1、对肿瘤微循环的影响：增加人体血液流动和血管通透性，使组织压升高，血管受压灌注减少；增加血管的通透性，增加肿瘤内血管氧分压水平，提高放疗的敏感性；改变细胞膜通透性，改变酶活性和细胞结构，增强药物吸收，改变药物代谢，提高细胞毒作用，诱导细胞凋亡；直接损坏内皮细胞，至肿瘤血供减少，抑制肿瘤源性的血管内皮因子及其产物的表达从而阻碍肿瘤血管内皮细胞增生，从而抑制肿瘤生长。
2、影响DNA的修复：热疗直接导致DNA损伤，使DNA损伤修复蛋白失活，影响DNA损伤修复；同时，热疗抑制放疗引起的同源重组修复。
3、激活免疫系统：ICAM-1通过热诱导的IL-6信号通路增加，ICAM-1可吸引记忆T细胞，提高MHC-I的表达，提高T细胞介导的免疫反应；热介导的膜流动性增加对组织适应性免疫系统的反应，在温度升高的区域促进T细胞的活化；热疗使细胞表面HSP增加，HSP70结合到免疫细胞表面受体，进而释放各种促炎分子，刺激树突状细胞和巨噬细胞HSP可通过将伴随的肿瘤蛋白转移到抗原呈递细胞来刺激适应性免疫系统。
热疗可调节自身免疫系统，促进自身免疫系统杀灭肿瘤细胞。热疗增加细胞表面MICA，使肿瘤细胞对NK的裂解更敏感；同时增加细胞表面MHC I分子，促进抗原的呈递，使肿瘤细胞更容易被CD8+T细胞杀灭。热疗还可增加细胞表面HSP，其中HSP70在免疫调节中作用最大，HSP70含抗原表位，能被NK细胞识别，刺激NK细胞增殖及细胞溶解活性。HSP70与APC上的TLR2及TLR4相结合，加强APC的抗原呈递功能，HSP传递潜在的肿瘤抗原给APCs，进而激活CD8+T。热疗使肿瘤细胞释放外泌体，富含肿瘤抗原，刺激APCs将抗原呈递给CD8+T细胞。外泌体包含多种趋化因子能募集DCs以及CD4+T及CD8+T细胞。至NK细胞表面的NKG2D表达增加，增强NK细胞对肿瘤细胞的裂解；CD8+T细胞分泌效应分子IFNγ能力增强，上调DC细胞表面MHC I、II类分子，以及CD40及其共刺激分子CD80/86，增强抗原呈递，诱导T细胞增殖，激活巨噬细胞。热疗使肿瘤血管灌注增加，增加了DC细胞及T细胞在淋巴结及肿瘤的转运，热疗增加黏附分子ICAM-1的表达，增加了T细胞及其他免疫细胞向肿瘤的转运。
浙江省肿瘤医院做过一项关于晚期胃癌腹水中分离的外泌体加热后诱导肿瘤特异性CTL细胞应答的研究，理论依据是肿瘤细胞分泌的外泌体（Exosomes），是一种潜在的具有抗肿瘤效应的癌症疫苗，可通过向自体DC细胞传递肿瘤抗原来诱导细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应，但这种效应极弱。但是热效应可增强肿瘤的CTL反应，增强外泌体的免疫原性，热应激肿瘤细胞分泌的外泌体含有趋化因子(CCL2、CCL3、CCL4、CCL5和CCL20)，可以吸引和激活DC和T细胞，诱导一种有效的抗肿瘤免疫反应。他们招募了18例病理证实的伴有癌性腹水的胃癌患者，在室温下采集400g癌性腹水，将癌性腹水在42.8ºC水浴加热4小时。经高速离心后收集上清液（含Exosomes微囊体）备用。Western Blot法检测Exosomes，检测Hsp的表达。分析加热后的外泌体对DC细胞的影响以及对肿瘤的CTL反应的影响。结果加热后的外泌体HSP70以及HSP60表达增加，并且加热后的外泌体能刺激活化DC细胞并且诱导肿瘤特异性CTL反应。
肿瘤治疗需涉及多学科进行综合治疗，目前主要治疗手段包括手术、放疗、化疗、生物免疫治疗及热疗等。联合治疗是肿瘤免疫治疗的重要策略。癌细胞来源于人体内正常细胞，因发生突变不断摄取人体内营养、增殖、扩散。癌细胞可表达异常分子，并逃避人体内免疫系统监视，不被免疫系统清除，对机体造成不断损伤。免疫治疗主要目的在于恢复人体正常免疫系统，对癌细胞进行监视并清除。那么传统的热疗联合新兴的免疫治疗会碰撞出怎样的火花呢？我国学者王晓璞进行了一项CIK细胞腹腔热灌注治疗晚期肝癌的临床试验，研究CIK细胞腹腔灌注联合腹部热疗对局部晚期肝癌的疗效。招募了局部晚期肝癌31例（无手术和TACE适应症），入组条件为：年龄：28-61岁；分期：Ⅲ-Ⅳ（无腹腔外转移）。每位患者抽取外周血50ml，分离单核细胞进行体外培育（7-10d），3.2-3.6*109水平进行腹腔内注射，2次/周，灌注后2小时进行腹部热疗，直至进展或难以耐受。评价标准：ORR，安全性，免疫功能改变，TTP，OS等。结果ORR达32.25%，DCR达67.73%，治疗后外周血中淋巴细胞增加，mTTP: 6.1m ；mOS : 8.5m；3，6， 9个月及 1年生存率分别为93.5%, 77.4%, 41.9% and 17.4%，所有患者无严重不良反应，且全部不良反应未经治疗均缓解。
热疗联合免疫治疗的临床研究开展有限，目前大多在临床前研究阶段。热疗能增加肿瘤新抗原的释放，什么样的温度能释放更多的抗原？在使用免疫药物治疗前能否检测体内新生抗原的数目，以寻求最合适的热疗温度？热疗能增加效应淋巴细胞的数量，但淋巴细胞是否能穿透肿瘤微环境并在热处理后到达肿瘤还有待探索。微生物群影响肿瘤对免疫治疗的反应，但热疗法是否能改变微生物群？热疗联合免疫检测点*制剂抑**的详细机制是什么样的？局部热疗直接作用于肿瘤，是否会影响淋巴细胞或肿瘤细胞上结合的抗体的疗效？热疗和免疫治疗的应用时序及方式也需要进一步探索。热剂量对免疫调节作用的研究尚不充分，热剂量对ICP联合治疗的影响存在新的机遇和有待探索的研究领域。等等这些问题，热疗联合免疫治疗的道路任重而道远，未来还将面临巨大的挑战。
专家介绍
戈伟
医学博士、主任医师，硕士生导师。科室及职务：肿瘤诊疗中心副主任兼肿瘤Ⅱ科副主任。诊疗专长：恶性肿瘤的综合治疗，尤其对积液、恶性胸腔肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部肿瘤、妇科肿瘤、食道癌、胃及大肠癌、中枢神经系统肿瘤、软组织肿瘤等治疗的优化有独到见解。精通各种放疗技术，尤其是三精放疗。肿瘤靶向治疗；肿瘤微循环镜与放射治疗；肿瘤综合诊治。学术任职及荣誉：兼任中国肿瘤临床协作组（CMOC）执行主委；世界华人肿瘤协会华人肿瘤放射治疗协作组（CKTOG）执行常务委员；中国医师协会肿瘤放射治疗分会委员；中国生物医学工程学会肿瘤立体定向放疗分会副主任委员；肿瘤靶向治疗技术分会常务理事；肿瘤精确放疗分会常委；中国药理学会药物代谢基因组分会委员；国家及湖北省机电（医疗）招标委员会专家；卫生部科技成果评审专家；湖北省抗癌协会常务理事；湖北省医学会肿瘤学会常委；湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会名誉主委。湖北省生物医学工程学会肿瘤靶向专业委员会主任委员；湖北省医学会放射治疗分会委员；湖北省抗癌协会常务理事；湖北省医学会肿瘤学会常委。科研成果：主持国家自然科学基金委员会项目2个；国家癌症基金2个；中华医学会国际交流基金；湖北省科技攻关和武汉市科技局重点攻关项目各1项。获湖北省科技进步奖2项、武汉市科技进步奖1项；主编专著6部；参编专著5部；获国家专利6项；发表论文100余篇，其中SCI收录7篇，EI收录3篇。
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