作者：李旭绵
来源：华南痛风在线
近年来，生物制剂在风湿性疾病中的应用越来越广泛。相较于类风湿关节炎、强直性脊柱炎，生物制剂在痛风中的研究和使用相对较少。最新的观点认为，痛风不仅是一组关节内疾病，更是一种系统性自身炎症性疾病，促炎因子参与痛风炎症反应的发生和发展，在痛风发病中起重要作用，因此可能作为干预治疗的靶点，而针对不同靶点的生物制剂也逐渐成为研究的热点。目前国外已有靶向IL-1、IL-6和TNF-a的生物制剂用于痛风的治疗，那么各种生物制剂治疗痛风的情况如何呢？
IL-1受体拮抗剂
IL-1是一种重要的炎症趋化因子和激活因子，主要由单核巨噬细胞产生，可诱导血管内皮细胞表达黏附分子以活化巨噬细胞，在痛风炎症反应中发挥重要作用。阻断IL-1可减少中性粒细胞活化和向关节聚集，阻止炎症扩大，可作为痛风急性发作的治疗靶点，有预防发作的潜在作用。目前IL-1受体拮抗剂治疗痛风已受到学术界的高度关注，包括阿那白滞素、利纳西普、康奈单抗。
阿那白滞素为重组、非糖基化的人IL-1受体拮抗剂，是首个用于痛风治疗研究的IL-1受体拮抗剂。现有的研究结果表明其对快速缓解对传统抗炎药物不能耐受的痛风患者的疼痛症状效果肯定，无明显药物直接相关不良反应，是难治性痛风的有效药物。
利纳西普是IL-1诱导受体蛋白，主要通过与IL-1β和IL-1a结合，从而阻断其生物学活性。目前的研究发现在降尿酸治疗期间应用利那西普可有效减少痛风发作次数，但与传统抗炎药物相比尚未显示出卓越的优效性。
康奈单抗为 IL-1β特异性的全人源化单克隆抗体，在2010年首次尝试用于痛风急性发作的治疗的研究。目前的研究认为康奈单抗可显著降低降尿酸治疗期间痛风急性发作的频率，对预防痛风急性发作作用更加持久，疗效明显优于标准剂量的秋水仙碱。欧盟药品管理局已经批准皮下注射康奈单抗用于发作频繁且对非甾体类抗炎药、秋水仙碱和糖皮质激素不能耐受或疗效不佳的痛风患者的治疗，ACR指南推荐剂量为150mg/d皮下注射。
TNF-a阻断剂
中性粒细胞在痛风炎症反应中的作用已明确，通过阻断TNF-a可明显抑制内皮细胞激活和减少中性粒细胞聚集，从而降低炎性损伤，缓解关节肿痛，对于严重的反复痛风急性发作或有痛风石沉积且使用传统抗炎药物治疗无效者可使用依那西普皮下注射治疗，研究已证明其可显著减轻患者的症状，使关节处的尿酸盐结晶逐渐吸收，并明显改善肾功能。
IL-6受体拮抗剂
IL-6是一种多向性细胞因子，在多种风湿病中起重要作用，目前靶向IL-6的特异性*制剂抑**主要为托珠单抗。托珠单抗是一种人源化IL-6受体单克隆抗体，可特异性结合可溶性及膜结合型IL-6受体，抑制信号转导通路，目前用于痛风治疗的研究较少，多为个案报道，缺乏大型随机临床对照试验以验证其疗效，尚需更广泛深入的进一步临床研究。
此外，NLRP3炎性小体在痛风急性炎症中的地位已受肯定，而血管内皮因子NO、LTB4受体阻断剂CP106、CP696 均可显著抑制其活化，从而抑制痛风炎症反应。
参与炎症反应的各种分子构成了一个复杂的网络系统，对其进行深入研究可为探索新疗法提供理论依据。作为新型的、毒副作用小、能从源头上阻断痛风发生的药物，生物制剂在不久的将来有望成为痛风治疗的新手段，为痛风治疗提供新的希望，具有良好的应用前景。
参考文献：Lyseng-Williamson KA. Canakinumab: a guide to its use in acute gouty arthritis flares[J].BioDrugs2013;27(4):401-406.