肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension, PAH）是一类受环境、遗传、药物、代谢等一系列因素影响所致肺血管损伤的临床疾病。近十几年来，PAH领域的研究取得了巨大的进步，前列环素、一氧化氮以及内皮素-1三条通路的发现，带动了PAH靶向药物的快速发展，彻底终结了PAH无药可救的局面。短短十年，PAH患者一年生存率从不到70%提高到接近90%，改善显著。
临床治疗的巨大成功反哺基础研究的发展。近年来，PAH基础研究进展迅速，多条新的信号通路被发现，多个新的病理机制被提出，新的靶点也带给我们无限的希望。2018年世界肺动脉高压大会总结了目前正在开展的针对新治疗靶点的PAH临床试验，我们从中也可窥得未来十年PAH发展的轨迹。
遗传学靶点
遗传学是确定和优选新药物靶点的强有力机制筛选平台。BMPR2突变(骨形成蛋2型受体)，是最常见的PAH遗传易感突变基因，和生长转化因子β(TGF-β)/ BMP信号通路密切相关。迄今为止，唯一作用于靶向BMPR2信号传导途径的药物是FK506(他克莫司)，目前处于临床2期研究(ClinicalTrials.gov临床试验编号NCT01647945)。FK506能够结合药物靶点FKBP12 (12-kDa FK506结合蛋白)，并将其从三种BMPR 1型受体(ALK1、ALK2和ALK3)中移除，包括有BMPR2 (ALK1和ALK3)倾向的受体。甚至在没有外源性配体和BMPR2时，它也能激活BMPR2介导的信号途径。
改善BMPR2信号受损途径，还包括药物途径，如氯喹(可防止溶酶体降解BMPR2)、针对杜氏型肌营养不良症的新药Ataluren(旨在解读错义突变)和提高BMP9水平。增加BMP信号传导的另一种方法是应用新型激活素受体融合蛋白（sotatercept）通过竞争性结合和中和TGF-β超家族配体来抑制TGF-β活性。随着深入了解PAH遗传结构，包括离子通道（KCNK3（钾通道亚家族K-3）），水通道蛋白和SOX17（SRY-box 17），将有可能出现新的靶向位点。需要进一步的临床前期研究来明确如何调控这些信号途径来获得临床疗效。
表观遗传学靶点
人们对PAH的表观遗传学知之甚少。临床前细胞实验和动物模型研究发现组蛋白去乙酰化酶（HDAC）*制剂抑**对于PAH有一定疗效，但心*毒脏**性明显。在PAH中，如果要更好地应用HDAC*制剂抑**还需更清楚地了解累及肺血管的HDAC亚型。同样，深入探究microRNA在PAH中的作用机制，有助于更好地应用药理学干预肺血管疾病发生发展。
DNA损伤
动物模型研究发现聚ADP核糖聚合酶（PARP）*制剂抑**能够逆转PAH病程。Olaparib是一种批准用于BRCA（乳腺癌基因）相关乳腺癌的口服PARP1*制剂抑**，目前在WHO心功能分级II-III级的PAH患者中进行开放标签1期临床研究（ClinicalTrials.gov研究编号NCT03251872）。
生长因子
酪氨酸激酶受体伊马替尼是第一个直接针对肺血管重构的重要化合物，并进行了大规模临床试验。伊马替尼抑制血小板衍生生长因子（PDGF）受体-α和-β。PDGF是血管细胞中的营养因子，来自PAH患者的肺组织显示PDGF受体的表达明显增加。PAH的3期临床试验报告安慰剂校正后六分钟步行距离平均增加32米，肺血管阻力下降，临床恶化事件（TTCW）未见减少。遗憾的是，8名接受了伊马替尼和维生素K拮抗剂抗凝治疗的患者出现硬膜下血肿。然而，大家对酪氨酸激酶*制剂抑**，尤其是伊马替尼仍有相当大的兴趣。因为个案报道显示，一些接受伊马替尼治疗患者病情稳定甚至改善。选择合适的患者，并确定这群患者的临床和生物分子学特征是治疗成功的关键。
其他酪氨酸激酶*制剂抑**的临床经验敦促我们使用时需谨慎。达沙替尼明确与PAH发生密切相关。此外，一项关于多激酶/血管生成*制剂抑**索拉非尼治疗PAH的16周单中心、开放性临床研究，纳入了12例PAH患者，结果显示索拉非尼恶化血流动力学，并与不良事件相关，如中度手足皮肤反应和脱发。
代谢
胰岛素抵抗和PAH的发病率和死亡率密切相关，这引起了人们对使用罗格列酮，二甲双胍和胰高血糖素样肽1激动剂等药物的兴趣。一项关于二甲双胍的小型临床试验正在进行中，详细研究了对右心室和肺血流动力学的影响。正常心肌使用脂肪酸氧化作为能量来源，而失代偿心肌依赖于糖酵解，不仅效率低下，同时也诱导了谷氨酸分解。曲美他嗪（3-酮酰辅酶A硫解酶*制剂抑**），一种用于治疗心绞痛的药物，有可能也可以改善PAH临床症状，因为其可以抑制脂肪酸氧化并增加葡萄糖氧化。另一种抗心绞痛药物雷诺嗪，也是一种治疗选择。
在PAH中，增殖细胞将其代谢从氧化磷酸化转换为糖酵解以产生ATP。抑制*酮丙**酸脱氢酶激酶的二氯乙酸（DCA）是PAH的潜在治疗方法。降低SIRT（去乙酰化酶 33）或UCP2（解偶联蛋白2）功能的基因变异会影响DCA的临床疗效。一项DCA的小型临床研究显示，遗传易感患者应用DCA后血液动力学能得以改善。
炎症和免疫调节
肺组织学研究发现，循环自身抗体的存在和高水平细胞因子都提示炎症是PAH发病机制的重要驱动因素。目前关于炎症干预直接临床研究主要为：抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗在结缔组织病相关PAH（ClinicalTrials.gov研究编号NCT01086540）中的临床试验，以及白细胞介素-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）在PAH中的试验（ ClinicalTrials.gov研究编号NCT02676947）。弹性蛋白酶*制剂抑**（Elafin）是一种内源性弹性蛋白酶*制剂抑**，现已进入临床试验阶段。Elafin起前凋亡作用，可减少肺血管新生内膜的损伤。
雌激素信号途径
来自上海市肺科医院肺循环科的研究也明确证实性激素水平和PAH的生存预后密切相关，这提示性激素特别是雌激素是PAH的重要靶点。芳香酶能将雄激素转化为雌激素，这一过程在PAH患者肺血管中表现活跃。芳香化酶*制剂抑**阿那曲唑治疗PAH的一项小型临床试验显示，阿那曲唑可以改善6MWD，进一步研究目前正在进行中。
氧化应激和缺氧
氧化应激是PAH中的另一种靶向机制。与动物研究不同的是，细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）*制剂抑**的2期研究结果未能达到总体改善。继甲基巴多索隆（bardoxolone methyl）2期临床研究结果显示出一定疗效（ClinicalTrials.gov研究编号NCT02036970）后，甲基巴多索隆进一步完成了在硬皮病中的3期临床研究。该药物诱导核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）（调节抗氧化蛋白的转录因子），并抑制促炎因子NF-κB的激活。
PAH患者肺组织中缺氧诱导因子（HIF），特别是HIF1α和HIF2α的表达增加；HIF对动物的遗传调控以及人类的自然突变（例如Chuvash polycythaemia）；这些都表明了缺氧应激对于PAH的潜在重要性。
5-羟色胺和体液调节
5-羟色胺（5-HT）是肺血管细胞强有效的血管收缩因子和促增殖因子。Terguride是一种5-HT2A / 2B受体拮抗剂，在PAH的2期研究中没有显示临床受益。部分原因是5-HT1B受体是在PAH患者肺的肺动脉中表达最高的5-HT受体。色氨酸羟化酶1（TPH1）是5-HT生物合成中的限速酶， TPH1选择性*制剂抑**也在下一步研究计划中。
稳定期PAH患者中谨慎使用β-受体阻滞剂是安全的，但哪些患者是受益人群仍不明确。虽然血管紧张素转换酶（ACE）*制剂抑**在硬皮病中具有重要的肾脏保护作用，但它们尚未被证明对PAH有益。ACE的同源物，称为ACE2，将血管紧张素I和血管紧张素II转化为血管紧张素-（1-7），血管紧张素-（1-9）和血管紧张素-（1-5），非常有意思。有报道显示PAH的ACE2水平和ACE2自身抗体水平降低。可溶性重组人ACE2制剂目前正在研究中。两项前瞻性研究也正在探索醛固酮拮抗剂螺内酯的作用。
肺动脉去神经支配
肺动脉去神经支配是种介入治疗，旨在去除肺循环的交感神经支配。一项单中心研究中，13名患者接受射频消融术后，平均肺动脉压显著下降和6MWD改善。目前几个在研的临床试验评测这种疗法在PAH中的有效性和安全性。
干细胞
PAH患者干细胞治疗的临床报告非常有限。为期12周的开放标签对照研究中，输注自体内皮祖细胞（EPCs）可改善成人严重PAH患者的6MWD和血流动力学变量。在儿童患者中也发现有类似报道。在一期PHACeT临床试验中，将内皮型一氧化氮合酶转导的EPC输注PAH患者体内，在治疗1,3和6个月后6MWD改善65,48和47米。在为期3天的输注治疗期间，未发现血流动力学或气体交换的不良事件。
伴或不伴右心功能障碍的PAH有可能受益于心脏干细胞如心脏源性细胞（CDCs）疗法有几个原因。心肌干细胞疗法已在临床前模型中得到证实，可以改善失代偿右心室和肺血管病理/生理基础。心脏源性细胞可有效促进血管新生，抗纤维化和抗凋亡；具有显着抗炎作用；减弱氧化应激和氮化应激；并可将内源性干细胞吸引到血管损伤部位。近期， PAH同种异体CDC的1期试验ALPHA已经启动，其主要目的是确定IPAH患者右心室流出道内CDCs输注的最大剂量和安全性。
肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension, PAH）是一类受环境、遗传、药物、代谢等一系列因素影响所致肺血管损伤的临床疾病。近十几年来，PAH领域的研究取得了巨大的进步，前列环素、一氧化氮以及内皮素-1三条通路的发现，带动了PAH靶向药物的快速发展，彻底终结了PAH无药可救的局面。短短十年，PAH患者一年生存率从不到70%提高到接近90%，改善显著。
临床治疗的巨大成功反哺基础研究的发展。近年来，PAH基础研究进展迅速，多条新的信号通路被发现，多个新的病理机制被提出，新的靶点也带给我们无限的希望。2018年世界肺动脉高压大会总结了目前正在开展的针对新治疗靶点的PAH临床试验，我们从中也可窥得未来十年PAH发展的轨迹。
遗传学靶点
遗传学是确定和优选新药物靶点的强有力机制筛选平台。BMPR2突变(骨形成蛋2型受体)，是最常见的PAH遗传易感突变基因，和生长转化因子β(TGF-β)/ BMP信号通路密切相关。迄今为止，唯一作用于靶向BMPR2信号传导途径的药物是FK506(他克莫司)，目前处于临床2期研究(ClinicalTrials.gov临床试验编号NCT01647945)。FK506能够结合药物靶点FKBP12 (12-kDa FK506结合蛋白)，并将其从三种BMPR 1型受体(ALK1、ALK2和ALK3)中移除，包括有BMPR2 (ALK1和ALK3)倾向的受体。甚至在没有外源性配体和BMPR2时，它也能激活BMPR2介导的信号途径。
改善BMPR2信号受损途径，还包括药物途径，如氯喹(可防止溶酶体降解BMPR2)、针对杜氏型肌营养不良症的新药Ataluren(旨在解读错义突变)和提高BMP9水平。增加BMP信号传导的另一种方法是应用新型激活素受体融合蛋白（sotatercept）通过竞争性结合和中和TGF-β超家族配体来抑制TGF-β活性。随着深入了解PAH遗传结构，包括离子通道（KCNK3（钾通道亚家族K-3）），水通道蛋白和SOX17（SRY-box 17），将有可能出现新的靶向位点。需要进一步的临床前期研究来明确如何调控这些信号途径来获得临床疗效。
表观遗传学靶点
人们对PAH的表观遗传学知之甚少。临床前细胞实验和动物模型研究发现组蛋白去乙酰化酶（HDAC）*制剂抑**对于PAH有一定疗效，但心*毒脏**性明显。在PAH中，如果要更好地应用HDAC*制剂抑**还需更清楚地了解累及肺血管的HDAC亚型。同样，深入探究microRNA在PAH中的作用机制，有助于更好地应用药理学干预肺血管疾病发生发展。
DNA损伤
动物模型研究发现聚ADP核糖聚合酶（PARP）*制剂抑**能够逆转PAH病程。Olaparib是一种批准用于BRCA（乳腺癌基因）相关乳腺癌的口服PARP1*制剂抑**，目前在WHO心功能分级II-III级的PAH患者中进行开放标签1期临床研究（ClinicalTrials.gov研究编号NCT03251872）。
生长因子
酪氨酸激酶受体伊马替尼是第一个直接针对肺血管重构的重要化合物，并进行了大规模临床试验。伊马替尼抑制血小板衍生生长因子（PDGF）受体-α和-β。PDGF是血管细胞中的营养因子，来自PAH患者的肺组织显示PDGF受体的表达明显增加。PAH的3期临床试验报告安慰剂校正后六分钟步行距离平均增加32米，肺血管阻力下降，临床恶化事件（TTCW）未见减少。遗憾的是，8名接受了伊马替尼和维生素K拮抗剂抗凝治疗的患者出现硬膜下血肿。然而，大家对酪氨酸激酶*制剂抑**，尤其是伊马替尼仍有相当大的兴趣。因为个案报道显示，一些接受伊马替尼治疗患者病情稳定甚至改善。选择合适的患者，并确定这群患者的临床和生物分子学特征是治疗成功的关键。
其他酪氨酸激酶*制剂抑**的临床经验敦促我们使用时需谨慎。达沙替尼明确与PAH发生密切相关。此外，一项关于多激酶/血管生成*制剂抑**索拉非尼治疗PAH的16周单中心、开放性临床研究，纳入了12例PAH患者，结果显示索拉非尼恶化血流动力学，并与不良事件相关，如中度手足皮肤反应和脱发。
代谢
胰岛素抵抗和PAH的发病率和死亡率密切相关，这引起了人们对使用罗格列酮，二甲双胍和胰高血糖素样肽1激动剂等药物的兴趣。一项关于二甲双胍的小型临床试验正在进行中，详细研究了对右心室和肺血流动力学的影响。正常心肌使用脂肪酸氧化作为能量来源，而失代偿心肌依赖于糖酵解，不仅效率低下，同时也诱导了谷氨酸分解。曲美他嗪（3-酮酰辅酶A硫解酶*制剂抑**），一种用于治疗心绞痛的药物，有可能也可以改善PAH临床症状，因为其可以抑制脂肪酸氧化并增加葡萄糖氧化。另一种抗心绞痛药物雷诺嗪，也是一种治疗选择。
在PAH中，增殖细胞将其代谢从氧化磷酸化转换为糖酵解以产生ATP。抑制*酮丙**酸脱氢酶激酶的二氯乙酸（DCA）是PAH的潜在治疗方法。降低SIRT（去乙酰化酶 33）或UCP2（解偶联蛋白2）功能的基因变异会影响DCA的临床疗效。一项DCA的小型临床研究显示，遗传易感患者应用DCA后血液动力学能得以改善。
炎症和免疫调节
肺组织学研究发现，循环自身抗体的存在和高水平细胞因子都提示炎症是PAH发病机制的重要驱动因素。目前关于炎症干预直接临床研究主要为：抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗在结缔组织病相关PAH（ClinicalTrials.gov研究编号NCT01086540）中的临床试验，以及白细胞介素-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）在PAH中的试验（ ClinicalTrials.gov研究编号NCT02676947）。弹性蛋白酶*制剂抑**（Elafin）是一种内源性弹性蛋白酶*制剂抑**，现已进入临床试验阶段。Elafin起前凋亡作用，可减少肺血管新生内膜的损伤。
雌激素信号途径
来自上海市肺科医院肺循环科的研究也明确证实性激素水平和PAH的生存预后密切相关，这提示性激素特别是雌激素是PAH的重要靶点。芳香酶能将雄激素转化为雌激素，这一过程在PAH患者肺血管中表现活跃。芳香化酶*制剂抑**阿那曲唑治疗PAH的一项小型临床试验显示，阿那曲唑可以改善6MWD，进一步研究目前正在进行中。
氧化应激和缺氧
氧化应激是PAH中的另一种靶向机制。与动物研究不同的是，细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）*制剂抑**的2期研究结果未能达到总体改善。继甲基巴多索隆（bardoxolone methyl）2期临床研究结果显示出一定疗效（ClinicalTrials.gov研究编号NCT02036970）后，甲基巴多索隆进一步完成了在硬皮病中的3期临床研究。该药物诱导核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）（调节抗氧化蛋白的转录因子），并抑制促炎因子NF-κB的激活。
PAH患者肺组织中缺氧诱导因子（HIF），特别是HIF1α和HIF2α的表达增加；HIF对动物的遗传调控以及人类的自然突变（例如Chuvash polycythaemia）；这些都表明了缺氧应激对于PAH的潜在重要性。
5-羟色胺和体液调节
5-羟色胺（5-HT）是肺血管细胞强有效的血管收缩因子和促增殖因子。Terguride是一种5-HT2A / 2B受体拮抗剂，在PAH的2期研究中没有显示临床受益。部分原因是5-HT1B受体是在PAH患者肺的肺动脉中表达最高的5-HT受体。色氨酸羟化酶1（TPH1）是5-HT生物合成中的限速酶， TPH1选择性*制剂抑**也在下一步研究计划中。
稳定期PAH患者中谨慎使用β-受体阻滞剂是安全的，但哪些患者是受益人群仍不明确。虽然血管紧张素转换酶（ACE）*制剂抑**在硬皮病中具有重要的肾脏保护作用，但它们尚未被证明对PAH有益。ACE的同源物，称为ACE2，将血管紧张素I和血管紧张素II转化为血管紧张素-（1-7），血管紧张素-（1-9）和血管紧张素-（1-5），非常有意思。有报道显示PAH的ACE2水平和ACE2自身抗体水平降低。可溶性重组人ACE2制剂目前正在研究中。两项前瞻性研究也正在探索醛固酮拮抗剂螺内酯的作用。
肺动脉去神经支配
肺动脉去神经支配是种介入治疗，旨在去除肺循环的交感神经支配。一项单中心研究中，13名患者接受射频消融术后，平均肺动脉压显著下降和6MWD改善。目前几个在研的临床试验评测这种疗法在PAH中的有效性和安全性。
干细胞
PAH患者干细胞治疗的临床报告非常有限。为期12周的开放标签对照研究中，输注自体内皮祖细胞（EPCs）可改善成人严重PAH患者的6MWD和血流动力学变量。在儿童患者中也发现有类似报道。在一期PHACeT临床试验中，将内皮型一氧化氮合酶转导的EPC输注PAH患者体内，在治疗1,3和6个月后6MWD改善65,48和47米。在为期3天的输注治疗期间，未发现血流动力学或气体交换的不良事件。
伴或不伴右心功能障碍的PAH有可能受益于心脏干细胞如心脏源性细胞（CDCs）疗法有几个原因。心肌干细胞疗法已在临床前模型中得到证实，可以改善失代偿右心室和肺血管病理/生理基础。心脏源性细胞可有效促进血管新生，抗纤维化和抗凋亡；具有显着抗炎作用；减弱氧化应激和氮化应激；并可将内源性干细胞吸引到血管损伤部位。近期， PAH同种异体CDC的1期试验ALPHA已经启动，其主要目的是确定IPAH患者右心室流出道内CDCs输注的最大剂量和安全性。
PAH的病理改变多种多样，分子机制纷繁复杂，我们目前对于这个疾病的认识可能还是“冰山一角”。PAH靶向药物治疗，已经大幅度改善PAH患者的短期生存预后，但是长期预后仍为堪忧。如何进一步延长患者寿命，改善患者生活质量，仍是巨大挑战。2018年世界肺动脉高压大会给我们带来了精彩纷呈的新靶点时代。我们相信这些新靶点，会给临床诊疗带来新的希望，也为PAH的精准医疗带来新的十年。
王岚：博士、副主任医师、硕士生导师
同济医科大学附属上海市肺科医院循环科副主任
2010年获得中国协和医科大学医学博士学位，2018年在美国奥尔巴尼医学院访学。从事肺血管疾病患者的诊治和管理，擅长各种类型肺动脉高压、肺栓塞、肺心病、重症右心衰竭的诊治。承担多项科研课题并在国内外杂志发表多篇关于肺血管病诊治研究论文
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